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«Toxikokinetische Studien zur Bildung von Ethylenoxid aus Ethylen bei männlichen Sprague-Dawleyund Fischer-344-Ratten Eva Erbach Vollständiger ...»

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Lehrstuhl für Lebensmittelchemie der Technischen Universität München

und

Institut für Toxikologie und Umwelthygiene der Technischen Universität München

Toxikokinetische Studien

zur Bildung von Ethylenoxid aus Ethylen

bei männlichen Sprague-Dawleyund Fischer-344-Ratten

Eva Erbach

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Chemie der

Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat)

genehmigten Dissertation Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. K. Köhler Prüfer der Dissertation: 1. Univ.-Prof. Dr. P. Schieberle

2. apl. Prof. Dr. J.G. Filser Die Dissertation wurde am 30.08.2010 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Chemie am 10.11.2010 angenommen.

Meinen Eltern.

Diese Dissertation entstand im Zeitraum von April 2003 bis Oktober 2006 unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Johannes Filser, Institut für Toxikologie, Helmholtz Zentrum, München.

Folgende Veröffentlichungen bzw. Posterbeiträge entstanden

im Rahmen der vorliegenden Arbeit:

Erbach, E., Hutzler, C., Pütz, C., Faller, T.H., Filser, J.G.. Ethylene oxide in blood of ethylene exposed rats. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 371, R99 (2005).

Csanády, G.A., Erbach, E., Filser, J.G.. A physiological toxicokinetic model for propylene oxide in rat and human with special emphasis on the nose. NaunynSchmiedebergs Archives of Pharmacology, 372, 97 (2006).

Erbach, E., Csanády, G.A., Filser, J.G.. Mutual kinetic interactions of ethylene and ethylene oxide in ethylene exposed rats. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 375, 74 (2007).

Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1

1.1 Zielsetzung der Arbeit............................. 1

1.2 Eigenschaften, Herstellung und Verwendung von Ethylen und Ethylenoxid...................................... 2 1.2.1 Ethylen.................................. 2 1.2.2 Ethylenoxid............................... 3

1.3 Metabolismus, Toxizität und Toxikokinetik von Ethylen und Ethylenoxid 4 1.3.1 Metabolismus von Ethylen und Ethylenoxid............ 4 1.3.2 Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität von Ethylen..... 5 1.3.3 Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität von Ethylenoxid.. 6 1.3.4 Toxikokinetik von Ethylen und Ethylenoxid............ 8

1.4 Aufgabenstel

–  –  –

Die deutsche Übersetzung üblicher englischer Begriffe wurde in dieser Arbeit der besseren Lesbarkeit und Konsistenz des Textes untergeordnet. Da Englisch als Sprache der internationalen Wissenschaft etabliert ist, wird die maßvolle Verwendung von Anglizismen auch in der vorliegenden Dissertation für tolerierbar gehalten.

1 Einleitung

1.1 Zielsetzung der Arbeit Ethylen (ET) ist ein ubiquitär vorkommendes Gas. In die Umwelt gelangt die bedeutende Industriechemikalie nicht nur durch industrielle Emissionen, sondern auch als ein Verbrennungsprodukt von organischem Material. Eine weitere wichtige Quelle sind Pflanzen, die ET als ein Reifungshormon produzieren. Auch von Säugern wird es gebildet; bei diesen ist die biologische Bedeutung jedoch unklar. Beim Säuger wird ET durch Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (CYP) zu Ethylenoxid (EO) metabolisiert, das bei sehr hohen ET-Expositionskonzentrationen in der Ausatemluft und im Blut von Ratten nachgewiesen wurde. EO alkyliert Makromoleküle, ist in vitro und in vivo mutagen und wirkt bei Maus und Ratte kanzerogen. Deshalb wurde auch für seinen metabolischen Vorläufer ET ein kanzerogenes Potential abgeleitet. Erforderliche Daten zur EO-Belastung bei niedrigen, arbeitsplatzrelevanten ET-Konzentrationen liegen bisher allerdings nicht vor.

Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, an der Ratte die EO-Belastung in Abhängigkeit von der ET-Expositionskonzentration zu ermitteln. Hierzu sollten Konzentrationsverläufe von EO in der Ausatemluft und im Blut von Ratten bei Expositionen gegen ET-Konzentrationen zwischen 30 und 10 000 ppm in der Expositionsatmosphäre gemessen werden. Dies erforderte die Entwicklung einer hochempfindlichen GC/MSD-Methode zur Bestimmung von EO im Blut der exponierten Tiere.

Bei Exposition gegen hohe, konstante ET-Konzentrationen war beobachtet worden, dass der Konzentrations-Zeit-Verlauf des metabolisch gebildeten EO in der Ausatemluft zunächst bis zu einem Maximum anstieg, dann jedoch rasch auf eine Plateaukonzentration, die etwa einem Drittel der Maximalkonzentration entsprach, abfiel. Die Ursachen dieses Konzentrations-Zeit-Verlaufs sind nicht geklärt. Deshalb sollten Ursachen für den komplexen Konzentrations-Zeit-Verlauf gesucht werden. Durch Verfolgung des Verlaufs der Aktivität des ET zu EO metabolisierenden Enzyms CYP2E1 in Abhängigkeit von ET-Konzentration und Expositionsdauer sollte untersucht werden, ob und unter welchen Bedingungen dieses Enzyms gehemmt wird. In weiteren Experimenten sollte ein möglicher Einfluss von EO auf die Aktivität der EO-metabolisierenden Enzyme Epoxidhydrolase (EH) und Glutathion-S-Transferase (GST) untersucht werden. Hierzu musste zuerst eine sensitive LC-MS/MS-Methode zur Quanti

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fizierung von S-(2-hydroxyethyl)glutathion (GS-EO), dem Konjugat von EO mit reduziertem Glutathion (GSH), in Rattenlebern entwickelt werden.

1.2 Eigenschaften, Herstellung und Verwendung von Ethylen und Ethylenoxid 1.2.1 Ethylen Ethylen (CAS Nr. 74-85-1, Ethen, ET) ist ein farbloses, brennbares, ab einer Geruchsschwelle von 17 ppm schwach süßlich riechendes Gas (NLM&NIH, 2007) mit einer molaren Masse von 28,05 g/mol. Sein Siedepunkt liegt bei -103,7 ◦ C, der Schmelzpunkt bei -169 ◦ C; es ist praktisch unlöslich in Wasser, mäßig löslich in Ethanol, Aceton und Benzol, gut löslich in Diethylether (Lide, 2006) und bildet in Anteilen zwischen 3 und 29 Prozent mit Luft explosionsfähige Gemische (Grantom und Royer, 1987).

ET ist die quantitativ bedeutendste Industriechemikalie. In Westeuropa stieg die Produktionsrate in den vergangenen Jahren kontinuierlich an und erreichte im Jahr 2005 einen Wert von 21,6 Millionen Tonnen pro Jahr. Zusätzlich wurden 300 000 Tonnen aus anderen Ländern importiert (APPE, 2009). Die industrielle Herstellung von Ethylen erfolgt hauptsächlich durch Cracken von Erdöl oder Erdgas. Über 80 Prozent des produzierten ET werden zur Herstellung von Polyethylen, Ethylenoxid (CAS Nr. 75-21-8, EO, 1,2-Epoxyethen, Oxiran), Ethylenglykol, Ethylendichlorid und Vinylchlorid verwendet (IARC, 1994a; Zimmermann und Walzl, 2007). ET ist außerdem ein pflanzliches Hormon, das Keimwachstum und Alterung beeinflusst und Fruchtwachstum bewirkt. Daher wird ET in der Landwirtschaft zur beschleunigten Reifung von Früchten eingesetzt (IARC, 1994a).

ET ist ein ubiquitäres Gas, das sowohl natürlichen als auch anthropogenen Ursprungs ist. Es entsteht bei der Verbrennung von organischem Material und wird nicht nur von Pflanzen, sondern auch vom Säuger endogen gebildet. Die Ursache seiner Entstehung im menschlichen Organismus ist noch unklar; als mögliche Quellen von endogenem ET gelten Lipidperoxidation (Lieberman und Mapson, 1964; Lieberman und Hochstein, 1966; Frank et al., 1980; Sagai und Ichinose, 1980; Törnqvist et al., 1989b; Kautiainen und Törnqvist, 1991), Oxidation von Methionin (Lieberman und Kunishi, 1965; Fu et al., 1979; Kessler und Remmer, 1990), Oxidation von Hämoglobin (Clemens et al., 1983; Kessler, 1987) und der Metabolismus von Darmbakterien (Törnqvist et al., 1989b).

In großstädtischen Ballungszentren wurden Luftkonzentrationen bis zu 700 ppb ET gemessen (Abeles und Heggestad, 1973). Arbeiter der ethylenverarbeitenden oder

-herstellenden Industrie sind hauptsächlich bei Unfällen oder Leckagen ET-enthaltender Behältnisse hohen Gaskonzentrationen ausgesetzt. Bei der künstlichen Reifung

1.2 Eigenschaften, Herstellung und Verwendung 3 von Früchten sind Arbeiter im Mittel gegen eine ET-Konzentration von 0,3 ppm exponiert (Törnqvist et al., 1989a). Es wurde berichtet, dass Feuerwehrleute bei der Brandbekämpfung gegen Konzentrationen von bis zu 46 ppm ET exponiert waren (Jankovic et al., 1991).

Für die Exposition gegen ET gibt es in den meisten Ländern keine Beschränkungen; nur in der Schweiz existiert ein Arbeitsplatzgrenzwert von 10 000 ppm, der auf der Explosivität der Substanz basiert (IARC, 1994a). Die deutsche MAK-Kommission (Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe) stufte ET als Krebsverdachtsstoff in die Gruppe 3B ein. Die IARC (International agency for research on cancer) ordnete ET der Gruppe 3 (non classifiable as to its carcinogenicity to humans) zu.

1.2.2 Ethylenoxid Ethylenoxid (EO) ist bei Raumtemperatur ein farbloses Gas mit einer molaren Masse von 44,06 g/mol. Sein Siedepunkt bei Normaldruck liegt bei 10,8 ◦ C, der Schmelzpunkt bei −111 ◦ C (Lide, 2006). EO ist gut in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, Aceton, Ethanol und Diethylether löslich (Lide, 2006). Es wurde früher im ChlorhydrinVerfahren hergestellt, indem Ethylenchlorhydrin durch Reaktion mit einer Base umgesetzt wurde. Heute erfolgt die industrielle Herstellung wesentlich wirtschaftlicher durch direkte Oxidation von ET mit Sauerstoff an einem Silberkatalysator. Die weltweite jährliche Produktionsrate von EO betrug im Jahr 2000 ca. 15 Millionen Tonnen (Rebsdat und Mayer, 2002).

EO wird hauptsächlich als Ausgangs- und Zwischenprodukt in der chemischen Industrie eingesetzt und außerdem zur Herstellung von Ethylenglykol, Ethanolaminen und Glykolethern verwendet. Im gasförmigen Zustand wird es als Desinfektionsmittel, zur Sterilisation von medizinischen Geräten und als Insektizid eingesetzt. Die früher übliche Kaltentkeimung von Kräutern und Gewürzen durch EO ist in Deutschland seit 1984 verboten, in anderen Ländern wird dieses Verfahren jedoch nach wie vor angewendet (Fowles et al., 2001).

Expositionen gegen EO am Arbeitsplatz geschehen vor allem in Sterilisationsbetrieben, bei Krankenhausbeschäftigten und in der chemischen Industrie (IARC, 1994b).

Den höchsten EO-Konzentrationen waren Beschäftigte von Sterilisationsbetrieben und Krankenhäusern ausgesetzt; sie wurden beim Öffnen von Sterilisationskammern kurzzeitig gegen mehrere hundert ppm EO exponiert (Bryant et al., 1989; IARC, 1994b;

Hori et al., 2002). Neben der inhalativen kann es auch zur dermalen Aufnahme von EO kommen, das in geringen Mengen auch als Verunreinigung in Kosmetika zu finden ist (Filser et al., 1994; Thier und Bolt, 2000). Nicholls (1986) berichtete von direkter EO Aufnahme ins Blut aus mit EO sterilisiertem Plastikmaterial bei Hämodialysepatienten und dadurch verursachtem anaphylaktischen Schock.

1 Einleitung

–  –  –

Abbildung 1.1 Ethylenoxid: Enzymatische Bildung aus Ethylen und Elimination. In Anlehnung an Greim und Filser (1994). Der Epoxidhydrolase-abhängige Stoffwechselweg ist gestrichelt dargestellt, da er nur von untergeordneter Bedeutung ist (Li et al., 2009).

EO wurde von der MAK-Kommission in die Kategorie 2 (krebserzeugend für den Menschen) eingestuft. Nach den Richtlinien der IARC gehört EO der Gruppe 1 an (kanzerogen für den Menschen).

1.3 Metabolismus, Toxizität und Toxikokinetik von Ethylen und Ethylenoxid 1.3.1 Metabolismus von Ethylen und Ethylenoxid Verschiedene Untersuchungen ergaben, dass ET im Organismus von Ratte, Maus und Mensch durch CYP-Enzyme in EO überführt wird (vgl. Abb. 1.1) wie zuerst von Schmiedel et al. (1983) an Rattenlebermikrosomen und von Filser und Bolt (1984) an Ratten gezeigt wurde. Als indirekter Nachweis des gebildeten EO dient die Hydroxyethylierung von Cystein und Histidin und vor allem von N-terminalem Valin im HäMetabolismus, Toxizität und Toxikokinetik von Ethylen und Ethylenoxid 5 moglobin; sie wurde bei Maus, Ratte und Mensch nachgewiesen (Ehrenberg et al., 1977; Calleman et al., 1978; Filser et al., 1992).

Die Elimination von EO erfolgt hauptsächlich durch die durch Glutathion-S-Transferasen (GST) katalysierte Konjugation von EO mit GSH (Brown et al., 1996; Li et al., 2009). Die Stoffwechselprodukte des Glutathionkonjugats finden sich im Urin (Jones und Wells, 1981; Gérin und Tardif, 1986; Koga et al., 1987; Burgaz et al., 1992). Bei Ratte und Maus erfolgt die Elimination von EO nahezu ausschließlich über diesen Weg.



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