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«Liste der Bezeichnungen, Darreichungsform, Stärke des Arzneimittels, Art der Anwendung, Inhaber der Zulassung in den Mitgliedsstaaten Mitgliedsstaat ...»

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Anhang I

Liste der Bezeichnungen, Darreichungsform, Stärke des Arzneimittels, Art

der Anwendung, Inhaber der Zulassung in den Mitgliedsstaaten

Mitgliedsstaat Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung

(im EWR)

Österreich TRB Chemedica (Austria) ARTROLYT 50 mg 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme

GmbH Kapseln

IZ NOE-Sued, Straße 7,

Obj.58D/1/2.OG

2355 Wiener Neudorf Austria Österreich TRB Chemedica (Austria) VERBORIL 50 mg Kapseln 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria Tschechische Republik TRB Chemedica (Austria) ARTRODAR 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria Frankreich NEGMA ART 50 mg, gélule 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay France Frankreich ACTAVIS GROUP (ISLANDE) DIACEREINE ACTAVIS 50 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme Reykjavikurvegur 76-78 mg, gélule 220 Hafnarfjordur Iceland Mitgliedsstaat Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung (im EWR) Frankreich ARROW GENERIQUES DIACEREINE ARROW 50 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme 26, avenue Tony Garnier mg, gélule 69007 Lyon France Frankreich BIOGARAN DIACEREINE BIOGARAN 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme 15, boulevard Charles de 50 mg, gélule Gaulle 92700 Colombes France Frankreich CRISTERS DIACEREINE CRISTERS 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme 22 quai Gallieni 50 mg, gélule 92150 Suresnes France Frankreich EG LABO - LABORATOIRES DIACEREINE EG 50 mg, 50 mg Hartkapsel Zur oralen Einnahme EUROGENERICS gélule "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517

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Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Die CMDh stimmt unter Berücksichtigung der überarbeiteten endgültigen Empfehlung des PRAC vom

10. Juli 2014 in Bezug auf Diacerein-haltige Arzneimittel mit der darin wie unten aufgeführten

Empfehlung überein:

Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Diacerein-haltiger Arzneimittel (siehe Anhang I) Diacerein ist ein symptomatisch langsam-wirkendes Arzneimittel bei Osteoarthritis (symptomatic slow acting drug in osteoarthritis, SYSADOA). Obwohl sein Wirkmechanismus nicht vollständig bekannt ist, unterscheidet es sich von nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID) dadurch, dass es die Prostaglandin-Synthese weder hemmt noch Auswirkungen auf ihre Konzentration hat.

Diacerein und sein aktiver Metabolit, Rhein, sind Anthrachinon-Derivate. Es wird vermutet, dass Diacerein durch das Blockieren/Reduzieren der Wirkungen von Interleukin-1β, ein Protein, das am Prozess der Zerstörung des Gelenkknorpels und synovialer Entzündungen beteiligt ist, wirkt (Yaron M et al., 1999; Alvarez Soria et al., 2008; Legendre F et al., 2009).

Diacerein war vor allem zur oralen Behandlung der Osteoarthritis (OA), einer chronischen, degenerativen Gelenkerkrankung mit einer hohen Prävalenz in der Population der älteren Menschen, angezeigt. Schmerzen und Funktionsstörungen der betroffenen Gelenke sind die wichtigsten Manifestationen der Osteoarthritis. Die korrekte Diagnose umfasst sowohl klinische als auch radiologische Kriterien. Im Allgemeinen umfasst die Behandlung nicht-pharmakologische Therapien, wie etwa Gewichtskontrolle, Physiotherapie, Bewegung und Patientenaufklärung, sowie eine pharmakologische Intervention. Es gibt keinen Konsens über die Rolle der SYSADOA in der pharmakologischen Behandlung von OA. Im Allgemeinen wird ihr Platz in der Therapie als Ergänzung zu Analgetika und entzündungshemmenden Mitteln erachtet.

Im Jahr 2012 leitete die französische zuständige nationale Behörde (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) eine Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Diacerein-haltiger Arzneimittel ein, die das Auftreten von sehr häufigen Verdauungsstörungen, Fällen von Hepatitis und schwerwiegenden Hautreaktionen bei mit Diacerein behandelten Patienten betonte.

Außerdem schien die Wirksamkeit laut den klinischen Prüfungen und bibliografischen Daten bei der symptomatischen Behandlung der Osteoarthritis schwach zu sein und geringe Auswirkungen auf Schmerzen und funktionelle Symptome zu haben und kein Nachweis einer Reduzierung der Einnahme von NSAID in der mit Diacerein behandelten Population vorzuliegen.

Angesichts der obigen Ausführungen bat die ANSM um eine Empfehlung des PRAC in Bezug auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis Diacerein-haltiger Arzneimittel in den zugelassenen Anwendungsgebieten und fragte, ob ihre Genehmigungen für das Inverkehrbringen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder zurückgenommen werden sollten.

Wirksamkeitsaspekte Als Teil dieses Befassungsverfahrens prüfte der PRAC alle verfügbaren Daten zur Wirksamkeit Diacerein-haltiger Arzneimittel.

Die Wirkungen von Diacerein auf Schmerzen und die körperliche Funktionsfähigkeit der Gelenke wurden in einer Reihe von Studien als primäre Endpunkte bewertet. Die strukturverändernden Wirkungen von Diacerein sowie seine NSAID-sparende Wirkung (sekundärer Endpunkt) wurden ebenfalls in einigen Studien beurteilt.

Doppelblinde, placebokontrollierte klinische Prüfungen, die in den letzten 20 Jahren durchgeführt wurden, zeigten heterogene Ergebnisse, die durch den üblichen hohen Placebo-Effekt bei dieser Art von Anwendungsgebieten erklärt werden können. Insgesamt zeigten die Studien eine geringe, jedoch statistisch signifikante Wirkung auf Schmerzen und die körperliche Funktionsfähigkeit. Doch obwohl eine Doppelverblindung als methodisches Merkmal der klinischen Prüfungen zu Diacerein beabsichtigt war, wurde es als zweifelhaft erachtet, dass in der Praxis eine Verblindung erreicht wurde, berücksichtigt man die sehr auffälligen Auswirkungen von Diacerein (Urinfärbung, Durchfall). Dieser Punkt wurde in keiner der Prüfungen berücksichtigt. Darüber hinaus wurden die fehlenden Daten und der Umgang mit ihnen aus statistischer Sicht als problematisch angesehen.





Die Evidenz aus verschiedenen Meta-Analysen der klinischen Prüfungen zu Diacerein zeigte eine geringe positive Wirkung von Diacerein bei der Behandlung von OA des Knies und der Hüfte, wobei unterschiedliche Kriterien für die Aufnahme klinischer Prüfungen in die Meta-Analysen bestanden. Allerdings war die Qualität der Studien heterogen und Publikations-Bias konnten nicht ausgeschlossen werden, da nur veröffentlichte und nicht veröffentlichte Prüfungen, die von den Unternehmen gesponsert wurden, in die systematischen Übersichten aufgenommen wurden.

Die Hauptstudien, welche die modifizierenden Wirkungen auf das strukturelle Fortschreiten oder die Krankheit bei OA untersuchten ((i) die Echodiah-Studie (Dougados et al. 2001) mit 255 Patienten im Diacerein-Arm und 252 Patienten unter Placebo über eine Behandlungsdauer von drei Jahren; und (ii) die Pham-Studie (2004) mit 85 Patienten im Diacerein-Arm und 85 unter Placebo über eine Behandlungsdauer von einem Jahr), enthalten keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit von Diacerein in Bezug auf Schmerzen oder die körperliche Funktionsfähigkeit. Zusätzlich gaben die Autoren der Studie in beiden Fällen an, dass kein Unterschied bezüglich des Analgetikaverbrauchs zwischen den Gruppen bestand. Nur die Dougados-Studie zeigte eine Wirksamkeit bei den Variablen in Bezug auf positive Auswirkungen der modifizierenden Wirkung von Diacerein auf das strukturelle Fortschreiten oder die Krankheit bei OA. In der zweiten klinischen Prüfung wurde Diacerein in einer der Kontrollgruppen einer Prüfung gegeben, welche die Wirkung intraartikulärer Hyaluronsäure-Injektionen auf das Fortschreiten von OA nachweisen sollte, die jedoch nicht nachgewiesen wurde. Die vorliegenden Daten waren daher nicht hinreichend, um Schlussfolgerungen zur strukturverändernden Wirkung von Diacerein bei Osteoarthritis zu ziehen, und es waren keine Daten in Bezug auf eine mögliche Wirkung von Diacerein zur Verzögerung von Operationen verfügbar.

Schließlich wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten klinischen Prüfungen die vermeintliche NSAIDsparende Wirkung von Diacerein als sekundärer Endpunkt analysiert. Eine Verringerung der Anwendung von NSAID wurde nur in einer Studie gezeigt. Daher konnte die sparsamere Anwendung von NSAID durch Diacerein nicht bestätigt werden. Allerdings wurde eingeräumt, dass eine sparsamere Anwendung von Paracetamol in vier von acht klinischen Prüfungen nachgewiesen wurde.

Sicherheitsaspekte

Der PRAC überprüfte alle verfügbaren Daten aus klinischen Studien, der veröffentlichten Literatur und der Erfahrung nach der Markteinführung zur Sicherheit Diacerein-haltiger Arzneimittel, insbesondere in Bezug auf das Risiko von Hepatotoxizität, Magen-Darm-Erkrankungen und Hauterkrankungen.

Diacerein hat wie andere Anthrachinon-Derivate eine hepatotoxische Wirkung, deren Wirkmechanismus unbekannt ist. Obwohl angemerkt wurde, dass die Daten aus klinischen Studien keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Lebererkrankungen zwischen den Diacerein- und den Placebo-Gruppen zeigten, wurde festgestellt, dass, wenn Lebererkrankungen auftraten, dann in den meisten Fällen in der Diacerein-Gruppe. Außerdem wurde über Evidenz für Leberreaktionen berichtet, einschließlich akuten symptomatischen Leberschadens. Etwa 10 % der berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Lebererkrankungen und bei über 68 % dieser Fälle war Diacerein das einzige unter Verdacht stehende Arzneimittel. Darüber hinaus ließen zwei Fälle ernste Bedenken aufkommen: ein Fall einer tödlich verlaufenen Hepatitis, in dem keine anderen Ursachen für die Hepatitis außer Diacerein gefunden werden konnten, und ein Fall von akuter Hepatitis mit verdächtiger zeitlicher Abfolge und keiner anderen Erklärung.

Im Hinblick auf das Risiko für gastrointestinale Erkrankungen war Durchfall eine häufige und zu erwartende Reaktion auf Diacerein. Bei bis zu 50 % der mit Diacerein behandelten Patienten in klinischen Studien wurde eine abführende Wirkung beobachtet. Einige Studien zeigten, dass 25 % der Patienten mit Durchfall während der Behandlung mit Diacerein chronischen Durchfall erlitten, der durch anhaltenden Durchfall über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen definiert wurde. Die hohe Abbruchrate aufgrund von Durchfallerkrankungen in klinischen Prüfungen zeigte, dass die Akzeptanz der Behandlung in der Diacerein-Gruppe schlechter als in der Placebo-Gruppe war.

In spontanen Berichten stand ein Viertel der schweren Magen-Darm-Fälle mit Durchfall in Verbindung.

Der PRAC stellte auch fest, dass die spontanen Berichte schwere Fälle von Durchfall mit Dehydratation und Elektrolytstörungen beinhalteten. Es wurden auch einige Fälle von Einweisung in ein Krankenhaus zur weiteren Untersuchung des Durchfalls berichtet. Der PRAC erachtete dies als ein Problem und es ist zu beachten, dass diese Untersuchungen die Patienten einer invasiven Untersuchung (d. h. Koloskopie mit Biopsie) aussetzten. Darüber hinaus könnte das Management von Durchfall Patienten auch symptomatischen Behandlungen aussetzen.

Schließlich wurden nach der Veröffentlichung eines tödlich verlaufenen Falls einer toxischen epidermalen Nekrolyse, bei dem Diacerein das am stärksten unter Verdacht stehende Arzneimittel war, im Hinblick auf das Risiko für Hauterkrankungen Sicherheitsbedenken gegen Diacerein erhoben. Die vorliegende Überprüfung ergab, dass Hautausschlag, Pruritus und Ekzeme die am häufigsten berichteten Hautreaktionen in klinischen Prüfungen waren. Jedoch deckten Daten, die nach der Markteinführung verfügbar wurden, zudem Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Wegen der begrenzten Informationen zu diesen Fällen konnte der PRAC keine Schlussfolgerungen zu diesem Risiko ziehen. Eine Hauttoxizität von Diacerein konnte allerdings nicht ausgeschlossen werden.

Schlussfolgerung der Überprüfung war, dass die am häufigsten berichteten Reaktionen im Zusammenhang mit Diacerein wie erwartet Magen-Darm-Erkrankungen waren, insbesondere Durchfälle, die häufig schwer verliefen und zu Komplikationen, wie Dehydratation und Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes, führten. Darüber hinaus wurden Fälle von Anstiegen der Leberenzyme sowie schwere Fälle berichtet, einschließlich einer tödlich verlaufenen Leberreaktion bei einem mit Diacerein behandelten Patienten.

Nutzen-Risiko-Verhältnis



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