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«Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Sacubitril/Valsartan (Entresto®) Novartis Pharma GmbH Modul 2 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, ...»

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Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013

Dossier zur Nutzenbewertung

gemäß § 35a SGB V

Sacubitril/Valsartan (Entresto®)

Novartis Pharma GmbH

Modul 2

Allgemeine Angaben zum Arzneimittel,

zugelassene Anwendungsgebiete

Stand: 21.12.2015

Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 21.12.2015

Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete

Inhaltsverzeichnis

Seite

Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

2 Modul 2 – allgemeine Informationen

2.1 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel

2.1.1 Administrative Angaben zum Arzneimittel

2.1.2 Angaben zum Wirkmechanismus des Arzneimittels

2.2 Zugelassene Anwendungsgebiete

2.2.1 Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht

2.2.2 Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete

2.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Modul 2

2.4 Referenzliste für Modul 2

Seite 1 von 20 Sacubitril/Valsartan (Entresto®) Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 21.12.2015 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 2-1: Allgemeine Angaben zum zu bewertenden Arzneimittel

Tabelle 2-2: Pharmazentralnummern und Zulassungsnummern für das zu bewertende Arzneimittel

Tabelle 2-3: Übersicht zur Stufentherapie der systolischen Herzinsuffizienz

Tabelle 2-4: Zugelassene Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht

Tabelle 2-5: Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels

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2 Modul 2 – allgemeine Informationen

Modul 2 enthält folgende Informationen:

– Allgemeine Angaben über das zu bewertende Arzneimittel (Abschnitt 2.1) – Beschreibung der Anwendungsgebiete, für die das zu bewertende Arzneimittel zugelassen wurde (Abschnitt 2.2); dabei wird zwischen den Anwendungsgebieten, auf die sich das Dossier bezieht, und weiteren in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebieten unterschieden.

Alle in den Abschnitten 2.1 und 2.2 getroffenen Aussagen sind zu begründen. Die Quellen (z. B. Publikationen), die für die Aussagen herangezogen werden, sind in Abschnitt 2.4 (Referenzliste) eindeutig zu benennen. Das Vorgehen zur Identifikation der Quellen ist im Abschnitt 2.3 (Beschreibung der Informationsbeschaffung) darzustellen.

Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen.

Sofern Sie für Ihre Ausführungen Tabellen oder Abbildungen verwenden, sind diese im Tabellen- bzw. Abbildungsverzeichnis aufzuführen.

Innerhalb des Dossiers werden zur Bezeichnung des zu bewertenden Arzneimittels die Begriffe Entresto®, Sacubitril/Valsartan und LCZ696 synonym verwendet.

2.1 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel 2.1.1 Administrative Angaben zum Arzneimittel Geben Sie in Tabelle 2-1 den Namen des Wirkstoffs, den Handelsnamen und den ATC-Code für das zu bewertende Arzneimittel an.

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Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 2-2 an, welche Pharmazentralnummern (PZN) und welche Zulassungsnummern dem zu bewertenden Arzneimittel zuzuordnen sind, und benennen Sie dabei die zugehörige Wirkstärke und Packungsgröße. Fügen Sie für jede Pharmazentralnummer eine neue Zeile ein.

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2.1.2 Angaben zum Wirkmechanismus des Arzneimittels Beschreiben Sie den Wirkmechanismus des zu bewertenden Arzneimittels. Begründen Sie Ihre Angaben unter Nennung der verwendeten Quellen.

In der Pathophysiologie der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion spielt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), des sympathischen Nervensystems (SNS) und des natriuretischen Peptid (NP)-Systems, dreier körpereigener, antagonistischer Signalsysteme, eine zentrale Rolle. Dabei setzt eine Überaktivierung des RAAS und des SNS pathophysiologische Kaskaden in verschiedenen Organsystemen in Gang, die ein Fortschreiten der Herzinsuffizienz begünstigen, während das aktivierte NP-System als Gegenspieler fungiert und protektiv wirkt (2-5). Das RAAS und das SNS sind seit vielen Jahren pharmakologisch beeinflussbar. Bislang fehlte aber noch ein pharmakologisches Agens zur Beeinflussung des NP-Systems.

Abbildung 2-1: Körpereigene Signalsysteme, die an den Pathomechanismen der Herzinsuffizienz beteiligt sind, einschließlich pharmakologischer Wirkprinzipien Quellen: (4, 6-8) Abkürzungen: ACEI: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (Angiotensin-konvertierendes Enzym Hemmer); ARB: Angiotensin Receptor Blocker (AT1-Rezeptorantagonist); AT1R: Angiotensin II-Rezeptor Typ 1; Ang II: Angiotensin II; HFrEF: Heart Failure with reduced Ejection Fraction (Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion); MRA: Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist; NPRs: Natriuretische PeptidRezeptoren; NPs: Natriuretische Peptide; RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; SNS: Sympathisches Nervensystem.

Seite 7 von 20 Sacubitril/Valsartan (Entresto®) Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 21.12.2015 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete LCZ696 (Entresto®) verfügt über einen neuartigen Wirkmechanismus, der auf einer simultanen Beeinflussung des RAAS und des NP-Systems beruht (9, 10). Die Substanz ist ein supramolekularer Komplex aus den Komponenten Valsartan und Sacubitril in einem molekularen Verhältnis von 1:1. Dabei hemmt der Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (AT1)Antagonist (ARB) Valsartan das RAAS, während der Neprilysin (NEP)-Hemmer Sacubitril einen Anstieg der NP vermittelt (11). Für LCZ696 konnte eine signifikante Verbesserung der Mortalität und Morbidität gegenüber dem ACE-Hemmer Enalapril bei symptomatischen Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion nachgewiesen werden (12).





Wirkmechanismus Valsartan Das RAAS ist einer der wichtigsten Regelkreisläufe zur Regulation des Salz- und Wasserhaushalts sowie des Blutdrucks und beeinflusst direkt und indirekt die Funktion vieler Organe, vor allem der Niere und des Herzens (5).

Bei einem Blutdruckabfall, z. B. im Rahmen einer systolischen Dysfunktion, wird das Enzym Renin durch die Niere sezerniert. Renin spaltet das biologisch inaktive Angiotensinogen zu Angiotensin I (AT I). AT I wird durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (AngiotensinConverting Enzyme, ACE) zu Angiotensin II (AT II) umgewandelt. AT II ist ein Botenstoff, der an den AT1-Rezeptor bindet und so, unter anderem, zu einer Blutgefäßverengung, zur Hemmung der renalen Natrium- und Wasserausscheidung und zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems führt. Auf diese Weise bewirkt eine AT1-Rezeptoraktivierung durch AT II einen Blutdruckanstieg. Ein weiterer zentraler Effekt von AT II besteht in der Anregung der Sekretion des Mineralokortikoids Aldosteron durch die Nebennierenrinde.

Aldosteron fördert ebenfalls eine starke renale Wiederaufnahme von Natrium und Wasser.

Eine Überaktivierung des RAAS führt somit durch verminderte renale Natrium- und Wasserausscheidung sowie einer Verengung der Blutgefäße zu einem erhöhten peripheren Widerstand. Diese Effekte bedeuten für das Herz eine erhöhte Anforderung an die Pumpleistung (13, 14).

Darüber hinaus vermittelt das RAAS eine Aktivierung von Zellwachstumsprozessen. Bei einer prolongierten Überaktivierung der Aldosteronsekretion kommt es zu einem pathophysiologisch ungünstigen Umbauvorgang des kardialen Gewebes, dem sogenannten maladaptiven kardialen Remodelling. Bei diesem Umbauvorgang werden die Herzmuskelzellen durch andere Zellen (z. B. Bindegewebs- oder Fettgewebszellen) ersetzt, wodurch die Kontraktilität des Herzmuskels beeinträchtigt und so die Pumpfunktion des Herzens weiterhin verringert wird (15, 16).

Insgesamt führen RAAS-Aktivierung, Anstieg des Gefäßwiderstands sowie die erhöhte Pumpleistung des Herzens zusammen mit den pathologischen Umbauvorgängen der Herzmuskelzellen zu einer kontinuierlichen Verschlechterung der systolischen Funktion (5).

Symptomatisch äußert sich diese zumeist durch Atemnot, rasche Erschöpfung bei Seite 8 von 20 Sacubitril/Valsartan (Entresto®) Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 21.12.2015 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete Anstrengung sowie durch Wassereinlagerungen (Ödeme). In späteren Stadien kann es auch zu Ödemen in den Lungen und zu quälender Atemnot in Ruhe kommen, und die Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko, kardiovaskuläre Ereignisse zu erleiden und zu versterben (7, 17).

Der ARB Valsartan blockiert kompetitiv die Wirkung von AT II am AT1-Rezeptor und verhindert damit die Effekte einer übermäßigen RAAS-Aktivierung. Die durch Valsartan erreichte Blockade von AT1-Rezeptoren ist ein lange bekanntes und etabliertes Therapieprinzip zur Entlastung des funktionell geschwächten Herzens im Rahmen der Herzinsuffizienz-Therapie (7, 17). So zeigte die Val-HeFT-Studie, dass die Gabe von Valsartan allein oder zusätzlich zu ACE-Hemmern oder Betablockern deutliche Vorteile hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Mortalität und Morbidität (Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, reanimationspflichtiger Herzstillstand und intravenöse Therapie) mit sich bringt (18).

Wirkmechanismus Sacubitril

Die durch die systolische Dysfunktion bedingte erhöhte Vorlast des Herzens führt zur Freisetzung verschiedener körpereigener NP, zu denen unter anderem das NP Typ B (Brain Natriuretic Peptide, BNP) gehört (3). Das NP-System wirkt gegenläufig zum RAAS und damit protektiv (2, 3). So vermittelt das NP-System eine Erweiterung der Blutgefäße und eine erhöhte renale Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung. Des Weiteren greifen NP auch direkt in das RAAS ein, indem sie die Freisetzung von Renin und Aldosteron reduzieren. Darüber hinaus werden der Aktivierung der NP-Rezeptoren eine verringerte Aktivität des sympathischen Nervensystems sowie ein hemmender Effekt auf das kardiale Remodelling zugeschrieben (4).

Sacubitril ist ein Prodrug, das im Organismus durch unspezifische Esterasen in die Wirkform LBQ657 überführt wird. LBQ657 hemmt NEP, ein membrangebundenes Enzym, das unter anderem für den Abbau der NP verantwortlich ist. Eine Hemmung von NEP führt somit zu einer Erhöhung der protektiven NP-Spiegel im Blut (10, 19). NEP baut jedoch nicht nur die NP ab, sondern auch eine Vielzahl weiterer Substrate, darunter auch die RAAS-Komponenten AT I und II. Eine alleinige Hemmung des NEP führt deshalb zu einer Aktivierung des RAAS, welches die NP-vermittelten positiven Effekte neutralisiert. Somit ist eine simultane RAASHemmung notwendig, um die protektiven biologischen Effekte einer NEP-Hemmung mit Sacubitril zur Geltung zu bringen (20, 21).

In früheren Studien wurde vor diesem Hintergrund bereits ein kombinierter Hemmstoff des NEP und des ACE, Omapatrilat, untersucht. Trotz nachgewiesener Wirksamkeit in klinischen Studien führte das Wirkprinzip aus ACE- und NEP-Hemmung zu einer inakzeptabel hohen Rate von Angioödemen, die teilweise lebensbedrohlich waren. Als ursächlich hierfür wird die Anreicherung des Signalstoffes Bradykinin gesehen, der sowohl durch ACE als auch durch NEP abgebaut wird. Im Gegensatz zu Omapatrilat wird eine solche Anreicherung von

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Bradykinin bei LCZ696 dadurch vermieden, dass die Valsartan-Komponente in LCZ696 das ACE nicht beeinflusst (22-24).

Abbildung 2-2: Darstellung des Wirkprinzips von LCZ696 Quellen: (4, 8, 11, 25, 26)

Abkürzungen: Ang I: Angiotensin I; Ang II: Angiotensin II; ANP: Atriales Natriuretisches Peptid; AT1:

Angiotensin II-Rezeptor Typ 1; BNP: Brain Natriuretic Peptide (Natriuretisches Peptid Typ B); CNP: C-Type Natriuretic Peptide (Natriuretisches Peptid Typ C); NEP: Neprilysin; RAAS: Renin-Angiotensin-AldosteronSystem.

Wirkmechanismus LCZ696



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