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«Analyse der kodierenden Nukleotidsequenz des 1 Megadalton extracellular matrix binding proteins von Staphylococcus epidermidis Dissertation zur ...»

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Aus dem Institut

für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene

Direktor: Prof. Dr. med. Martin Aepfelbacher

Analyse der kodierenden Nukleotidsequenz des 1 Megadalton

extracellular matrix binding proteins von Staphylococcus

epidermidis

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin (Dr. med.),

vorgelegt beim Fachbereich Medizin der Universität Hamburg

von

Philip Andreas Pehle

aus Düsseldorf

Hamburg 2009

0 Inhaltsverzeichnis 2 Meiner Familie gewidmet, vor allem meinem viel zu früh verstorbenen Vater, Robert 0 Inhaltsverzeichnis 3 Angenommen vom Fachbereich Medizin der Universität Hamburg am: 16.07.2009 Veröffentlicht mit Genehmigung des Fachbereiches Medizin der Universität Hamburg Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende: PD Dr.H. Rohde Prüfungsausschuss, 2. Gutachter/in: Prof. Dr. P.-M. Kaulfers Prüfungsausschuss, 3.Gutachter/in: Prof. Dr. I. Sobottka 0 Inhaltsverzeichnis 4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 4 1 Einleitung 6

1.1 Das Genus Staphylococcus 6

1.2 Infektionen durch Koagulase-negative Staphylokokken 7

1.3 Biofilmbildung 10

1.4 Die Biofilmbildung von S. epidermidis 11

1.5 Die primäre Bindung von S. epidermidis 13

1.6 Die akkumulative Phase der S. epidermidis Biofilmbildung 15

1.7 Prävalenz Virulenz-assoziierter Genorte in kommensalen und invasiven S. epidermidis Populationen 16

1.8 Alternative, PIA-unabhängige Mechanismen der S.°epidermidis Biofilmbildung 18

1.9 Voraussetzungen für diese Arbeit 20

1.10 Ziele der Arbeit und Fragestellung 22 2 Material und Methoden 23

2.1 Material 23 2.1.1 Geräte 23 2.1.2 Chemikalien, Plastik- und Einwegeartikel

–  –  –

1 Einleitung

1.1 Das Genus Staphylococcus Bei Staphylokokken handelt es sich um runde bis ovale grampositive, fakultativ anaerobe Kokken von 0,5 bis 1,5 µm Durchmesser. Betrachtet man Staphylokokken unter einem Lichtmikroskop dann stellen sie sich angeordnet in Haufen oder Trauben (griechisch staphyle=Traube) (Hof und Dörries, 2000) dar. Staphylokokken bilden keine Sporen, sie sind unbeweglich und besitzen das Enzym Katalase, welches die Reduktion von H2O2 zu H2O+O2 katalysiert (Pfaller und Herwaldt 1988). Typische Habitate von Staphylokokken sind die Haut, die Hautanhangsdrüsen sowie die Schleimhäute vieler Säugetiere (Nobel und Naidoo, 1986; Nobel et al., 1997). Das Genus Staphylococcus gehört neben den Gattungen Micrococcus, Planococcus und Stomatococcus zur Familie der Micrococcaceae (Schleifer et al., 1986). Innerhalb dieser Familie werden große Unterschiede zwischen den einzelnen Gattungen bezüglich des G/C-Gehalts der chromosomalen DNA beobachtet. Die Gattungen Staphylococcus und Planococcus fallen durch einen relativ niedrigen G/CGehalt von 30 bis 39 % auf, wohingegen die Gattungen Micrococcus und Stomatococcus einen G/C-Gehalt von 66 bis 77 % aufweisen (Kloos, 1997; Wilkinson, 1997).

Derzeit lässt sich das Genus Staphylococcus durch biochemische, molekularbiologische und physiologische Untersuchungen in 43 unterschiedliche Staphylokokkenspezies einteilen. Da einige Staphylokokkenspezies zusätzlich weiter untergliedert werden können, sind bis heute insgesamt 64 Taxa bekannt (Kloos et al., 1997; Kloos et al., 1998; Lambert et al., 1998; Probst et al., 1998; Takahashi et al., 1999; Vernozy-Rozand et al., 2000;

Trulzsch et al., 2002; Devriese et al., 2003; Place et al., 2003; Spergser et al., 2003).

Durch den Nachweis einer Prothrombin-aktivierenden Plasmakoagulase ist es möglich, die beim Menschen vorkommenden Staphylokokken in Koagulase-positive und Koagulasenegative Staphylokokken (KNS) einzuteilen (Sperber und Tatini, 1975). Die einzig bekannte Koagulase-positive, humanpathogene Staphylokokkenspezies ist S. aureus. Alle anderen Staphylokokkenspezies sind Koagulase-negativ (Kloos und Bannerman, 1994;

Waldvogel et al., 2000). Insgesamt kommen 14 der bekannten KNS beim Menschen, 1 Einleitung 7 typischerweise, als residente oder temporär residente Besiedlungsflora der Haut vor (Kloos und Bannerman, 1994; Kloos et al., 1997).

Die höchste Populationsdichte von Staphylokken mit über 103–106 CFU/cm2 befindet sich an den Ausführungsgängen von Talg- und Schweißdrüsen sowie auf den Schleimhäuten von natürlichen Körperöffnungen (Kloos und Bannerman, 1994; Noble et al., 1997). Nicht alle Staphylokokkenspezies kommen gleichmäßig an allen Stellen des Körpers vor. Einige von ihnen weisen eine deutliche Prävalenz bezüglich der besiedelten Körperregion auf. So besiedelt zum Beispiel S. auricularis lediglich den äußeren Gehörgang, S. capitis wurde fast ausschließlich auf der behaarten Kopfhaut isoliert und S. haemolyticus und S. hominis siedeln sich vor allem im Bereich apokriner Schweißdrüsen an. Andere Spezies werden ubiquitär auf der Körperoberfläche isoliert, wobei S.°epidermidis die dabei am häufigsten isolierte Staphylokokkenspezies darstellt (Kloos und Bannerman, 1994; Kloos et al., 1997;

Noble et al., 1997).

1.2 Infektionen durch Koagulase-negative Staphylokokken Das humannpathogene Potential von S. aureus ist schon sehr lange bekannt gewesen. Es ist für eine Vielzahl von unterschiedlichen Erkrankungen wie zum Beispiel Furunkel der Haut, Wundinfektionen, nekrotisierende Pneumonien, Endokarditen sowie für die Entstehung der Sepsis verantwortlich. Seine Fähigkeit zur Toxinbildung führt zu spezifischen Krankheitsbildern wie dem Toxic-Schock-Syndrom (TSS), dem Staphylococcal Scaled Skin Syndrome (SSSS) oder zu Lebensmittelintoxikationen (Waldvogel et al., 2000; Peters und Pulverer, 2001). Im Gegensatz dazu wurden KNS lange Zeit als nicht humanpathogene, kommensale Bakterien der Haut eingestuft. Daher wurde ihr Nachweis in klinischen Isolaten regelhaft als Kontamination gewertet (Archer, 2000). Einzige Ausnahme bildete S. saprophyticus, der bereits früh als Erreger von Harnwegsinfektionen bei jungen Frauen bekannt war (Marrie et al., 1982).





Epidemiologische Untersuchungen in den letzten 25 Jahren haben jedoch gezeigt, dass auch KNS bei nosokomialen Infektionen als fakultativ pathogene Erreger von großer Bedeutung sind. Mittlerweile gehören sie zu den wichtigsten Verursachern von so genannten nosokomialen, im Krankenhaus-erworbenen Infektionen (Rupp et al. 1995;

Mack et al. 2005; Ziebuhr et al. 2006). Der am häufigsten isolierte Erreger bei nosokomialen Infektionen durch KNS ist mit bis zu 94 % S. epidermidis. Seltener werden 1 Einleitung 8 auch andere Staphylokokkenspezies wie zum Beispiel S. lugdonensis, S. capitis, S.°haemolyticus, oder S. warneri isoliert (Kloos und Bannerman, 1994; Peters und Pulverer, 2001).

Typischerweise werden KNS im Rahmen einer spezifischen oder unspezifischen Immunsuppression als nosokomiale Sepsiserreger gefunden, zum Beispiel im Rahmen einer Chemotherapie, eines Tumorleidens, einer Knochenmarkstransplantation, bei Traumata, bei schweren Verbrennungen oder bei einer HIV-Infektion (Archer et al., 2000;

Wisplinghoff et al., 2003). Auch für Frühgeborene auf neonatologischen Intensivstationen sind Infektionen durch KNS von Bedeutung. Zum einem werden sie sehr häufig bei Sepsis isoliert, zum anderen können sie sehr häufig zu Septikämien führen, wodurch sie das Mortalitätsrisiko für frühgeborene Kleinkinder erhöhen (Noel und Edelson 1984; Simpson et al. 1986; Jarvis, 1987; da Silva et al., 2002). Als Ursache der hohen Inzidenz von Infektionen in diesen Patientenkollektiven, die durch KNS verursacht werden, wird maßgeblich die transiente Suppression der Opsonierungs- und Phagozytoseaktivität der zellulären Abwehr verantwortlich gemacht (Peters und Pulverer, 2001).

In über 75 % der Fälle treten S. epidermidis Infektionen jedoch im Zusammenhang mit implantierten Fremdmaterialien auf (Fidalgo et al., 1990). Ihr breiter Einsatz in der modernen Medizin führt zu einem dramatischen Anstieg der Inzidenz von nosokomialer Sepsis und Fremdkörper-assoziierten S. epidermidis Infektionen. Vor allem Materialien, die in den Blutkreislauf des Patienten eingebracht werden, sind Ausgangspunkt von Septikämien. Typische klinische Konstellationen stellen implantierte arterielle-, periphere-, zentralvenöse Zugänge, Perionealdialysekatheter, subkutan implantierte Portsysteme, Silikon, Liquorshunts, künstliche Herzklappen, Herzschrittmacher, Intraokularlinsen oder Gelenk- und Gefäßprothesen dar (Emori und Gaynes, 1993; Rupp und Archer, 1994; Kloos und Bannerman, 1994; Boyce et al., 1997; Kloos et al., 1997 Archer et al., 2000).

Der klinische Verlauf einer Fremdkörper-assoziierten Infektion kann in zwei Verlaufsformen unterteilt werden. Vor allem Infektionen, durch Endoprothesen - wie künstliche Hüft- oder Kniegelenke - dienen als Beispiel für den typischen Verlauf. Die so genannte „early onset“-Infektion beginnt einige Tage bis wenige Wochen nach Einbringen des Fremdmaterials in den Körper. Die Bakterienbesiedlung des Fremdmaterials geht von der Hautflora des Patienten oder von der Hautflora des Operateurs während der interventionellen Maßnahme aus. Bei der so genannten „late onset“-Infektion treten die Krankheitssymptome erst im Verlauf von Monaten oder Jahren nach der Implantation des 1 Einleitung 9 Fremdmaterials auf. Bei der „late onset“-Infektion kann die Besiedlung des Fremdmaterials per continuitatem oder hämatogen erfolgen (Kloos und Bannerman, 1994).

Trotz der bei Fremdkörperimplantationen regelhaft durchgeführten peri- und postoperativen Wundinfektionsprophylaxe stieg von 1980 bis 1989 die Zahl der durch KNS induzierten, nosokomialen Infektionen um das 1,5–8,5 fache (Baddour et al. 1990;

Fidalgo et al., 1990; Banerjee et al., 1991; Schaberg et al., 1991; Rupp und Archer, 1994).

In einer Surveillance Studie des NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance System) in den USA über einen Zeitraum von 1992 bis 1998 auf Intensivstationen konnte gezeigt werden, dass KNS bei Fremdkörper-assoziierten Infektionen die mit Abstand häufigsten (39 %) der isolierten Erreger darstellten (Richards et al., 2000). Zudem konnte gezeigt werden, dass KNS nach S. aureus die zweithäufigsten Infektionserreger von postchirurgischen Wundinfektionen waren.

Die Diagnostik einer Fremdkörper-assoziierten Infektion stellt sowohl den behandelnden Arzt als auch den Mikrobiologen gleichermaßen vor große Probleme. Bei der Keimisolierung aus dem Untersuchungsmaterial gilt es, zwischen dem Infektionserreger und der einfachen Kontaminante zu unterschieden. Bei der Materialgewinnung kann es durch unsteriles Arbeiten dazu kommen, dass die Probe mit der menschlichen Hautflora kontaminiert wird und es dadurch erheblich schwerer wird, die isolierten Keime der normalen Hautflora oder einer möglichen Keimbesiedlung im Blut zuzuordnen. Studien haben gezeigt, dass 75 bis 90 % der isolierten KNS als Kontamination, durch Bakterien der normalen Hautflora zu betrachten sind (Weinstein et al., 1983; Kirchhoff und Sheagren, 1985; Fidalgo et al., 1990; Ringberg et al., 1991; Kleeman et al., 1993; Herwaldt et al., 1996). Diese Beobachtungen haben zur Folge, dass man mehrere Blutentnahmen oder Abstriche aus dem Infektionsgebiet auch an unterschiedlichen Stellen durchführen muss, um die Aussagekraft einer Keiminfektion erhöhen zu können (Burkhardt und Schaal, 1992).

Fremdkörper-assoziierte Infektionen präsentieren sich klinisch häufig als schwer therapierbare Infektionen, die häufig einen chronischen Verlauf zeigen. Die aus den Studien resultierende Konsequenz ist, dass man das implantierte Fremdmaterial entfernen muß, um eine endültige Sanierung des Infektionsherdes zu erreichen (Younger et al., 1987;

Götz und Peters, 2000). Die Möglichkeiten einer antibiotischen Therapie sind auf Grund von Resistenzen bestimmter Stämme gegen Antibiotika oftmals stark eingeschränkt. So findet man in bis zu 80 % der Keimisolate eine Resistenz gegen Methicillin. Resistenzen 1 Einleitung 10 gegenüber ß-Lactam-Antibiotika finden sich in über 50 % der Isolate (Archer und Climo, 1994; Archer et al., 2000). Die Antibiotikaresistenz ist ein weiterer Grund für den Anstieg der Inzidenz von nosokomialen Infektionen durch KNS.



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