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«Direktor: Professor Dr. med. Dietrich Reinhardt Der Einfluss von Alpha-1-Antitrypsin Inhalation auf die neutrophile Entzündungsreaktion bei ...»

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Dies steht im Einklang mit den in einem Rattenmodell mit chronischer P.aeruginosa Lungeninfektion gefundenen Ergebnissen24. Dort führte AAT zu einer Abnahme der Zahl der NG, sowie der Bakterienzahl. Dies unterstreicht augenscheinlich den antiinflammatorischen Effekt von AAT. Eine Studie, die ebenfalls eine Reduktion der NG zum Ziel hatte, fand nach zehntägiger Behandlung von CF Patienten mit Ibuprofen, bei mittleren Plasmakonzentrationen von 50-100 μg/ml einen deutlichen Rückgang der NG Migration48.

Die Ergebnisse unserer Studie für AAT verdeutlichen gleichfalls die zentrale Bedeutung einer antiinflammatorischen Strategie in der Therapie der CF Patienten.

5.4 CD11b Adhäsionsmoleküle auf den NG ermöglichen es diesen sich im Blut den Endothelzellen anzuhaften und so aus den Kapillaren in das Gewebe überzutreten. Die Leukozytenadhäsion an die Endothelzellen der postkapillären Venulen wird durch die Expression der Adhäsionsmoleküle auf der Zelloberfläche mitkoordiniert. Für die Leukozytenadhäsion an das Gefäßendothel mitverantwortlich sind vor allem die β-Integrine mit der gemeinsamen α-Kette CD18. Hauptverantwortlich für die Vermittlung der Adhäsionsfunktion ist das CR3)35. Es konnte gezeigt Leukozyten-Integrin CD11b/CD18 (= Complement receptor werden, dass Abnormalitäten dieses Komplexes mit bedeutsamen Infektionen einhergehen51.

CD11b ist normalerweise in geringer Zahl auf der Zelloberfläche unstimulierter NG exprimiert61. Nach Exposition durch Pathogene kommt es zu einer raschen Zunahme von CD11b aus einem großen intrazellulären Pool der NG, die CD11b als Antwort auf ein inflammatorisches Signal rasch externalisieren und auf ihrer Oberfläche 39;53;56;83;93 exprimieren. Eine Vielzahl von Studien belegt eine erhöhte Expression von CD11b im Zuge entzündlicher Erkrankungen. So zeigten Untersuchungen von Asthmatikern und gesunden Patienten eine erhöhte CD11b Expression auf NG im IS42. Da sich keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen zeigten, könnte die Erhöhung auf die Migration der NG in das Gewebe zurückzuführen sein. Eine erhöhte CD11b Expression wurde ebenso im IS von Patienten mit Asthma und COPD nachgewiesen70.

Hierbei kann die Erhöhung zum Teil auf den Einfluss von DTT57 und zum Teil auf die physiologische Erhöhung dieses Markers nach Extravasation zurückzuführen sein72.

Untersuchungen bei Neugeborenen zeigten bei allen Kindern mit klinisch bestätigter Infektion eine erhöhte CD11b Expression91. Keinerlei Veränderung der CD11b Expression fand man dagegen bei Frühgeborenen90. Bei Patienten mit aggressiver Parodontitis war auf den Leukozyten im PB gleichfalls eine erhöhte CD11b Expression nachweisbar69. Gleiches zeigte sich bei Patienten mit chronischem Gelenkrheumatismus in der Synovialflüssigkeit8. Eine Untersuchung der CD11b Expression bei Patienten mit durch Graspollen induzierter allergischer Rhinitis ergab ebenso eine deutliche Zunahme auf NG nach Migration aus der Blutbahn in die Nasenschleimhäute44. Bei Ozonexposition konnte dagegen kein Einfluss auf die CD11b Expression zirkulierender NG nachgewiesen werden1. Die äußerst schnelle Aktivierung macht CD11b zu einem hervorragenden Früherkennungsmarker für 50;68;83;93 Infektionen. Dabei wird die Expression und Funktion von CD11b direkt beeinflusst durch die Präsenz von Entzündungsmediatoren wie z.B. Zytokine (TNF-α, IL-8), Fettstoffwechselprodukte (PAF, LTB4), Anaphylatoxin C5a und bakterielle Produkte (FMLP)5. Eine erhöhte CD11b Expression auf NG wurde in mehreren Studien für PAF92, FMLP77, TNF-α und IL-894 nachgewiesen. Wir fanden in unserer Studie für TNF-α, LTB4 und auch IL-8 erniedrigte Spiegel nach AAT Inhalation. Dies unterstreicht die Bedeutung der proinflammatorischen Zytokine in der Proteasen/Antiproteasen-Balance. Durch die Inhalation von AAT konnte eine Verschiebung dieses Ungleichgewichtes zu Gunsten der Antiproteasen und somit eine signifikante Reduktion der Entzündung der Atemwege der untersuchten CF Patienten erreicht werden. Dabei spielte es eine untergeordnete Rolle, ob das AAT von den CF Patienten im peripheren oder im bronchialen Inhalationsmodus eingeatmet wurde.

Welchen Einfluss die Art der Probengewinnung auf den CD11b Spiegel hat, war ebenfalls Gegenstand einiger Studien. Eine mit Hilfe der Durchflusszytometrie durchgeführte Untersuchung von IS, sowie BAL- und PB-Proben3 gesunder Patienten, kam zu folgendem Ergebnis: IS- Monozyten zeigten eine höhere CD11b Expression als PB- und BALMonozyten. Aufgrund der Auseinandersetzung der bronchialen Atemwege mit Umweltpartikeln und infektiösen Mikroorganismen sind Zellen dieses Kompartiments funktionell aktiver. Da CD11b als ein Hauptoberflächenrezeptor die Komplement-assoziierte Phagozytose vermittelt, könnte die Erhöhung von CD11b eine erhöhte funktionelle Aktivierung aufgrund der kontinuierlichen Auseinandersetzung des Organismus mit inhalierten Mikroorganismen in den oberen Atemwegen reflektieren. In einer Studie bei Asthmatikern hingegen, war die Oberflächenexpression von CD11b auf IS- und zirkulierenden Phagozyten, nach Exposition mit inhaliertem Endotoxin (LPS) signifikant erniedrigt2. Ebenfalls erniedrigt war die CD11b Expression bei Probanden, die eine Stunde lang ein moderates bzw. hochintensives Training auf einem Laufband absolvierten67. Ein Grund für die CD11b Erniedrigung könnte die Rezeptorspaltung von der Zellmembran der NG durch proteolytische Enzyme darstellen. Mehrere Studien zeigten eine proteolytische Spaltung an den CD11b Rezeptoren nach in vitro Inkubation von NG mit Enzymen, die den bei der Degranulation von NG freigesetzten Enzymen ähnelten12;27;79. Dies könnte Teil eines regulatorischen Kontrollkreises sein, der eine exzessive NG Aktivierung und Infiltration verhindern soll. Wir konnten in unserer Studie zeigen, dass durch die Inhalation von AAT die CD11b Expression auf NG nach 2 und 4 Wochen signifikant abnahm. Durch die antiinflammatorische Wirkung von AAT konnte eine verminderte Aktivierung der NG in den CF Atemwegen erreicht werden. Die Entzündungshemmung als wichtiger Angriffspunkt einer medikamentösen Beeinflussung der neutrophilen Entzündungsreaktion wird in einer weiteren Studie belegt. Nach Behandlung mit Dexamethason konnte ebenso eine erniedrigte Expression von CD11b auf NG bei Neugeborenen mit bronchopulmonaler Dysplasie beobachtet werden11. Unsere Ergebnisse weisen auf eine Rolle von CD11b auf NG in der Inflammation, sowie dem Proteasen/Antiproteasen-Gleichgewicht bei CF hin. Die Rolle von CD11b auf NG bei CF bedarf weiterer Studien.





5.5 Proinflammatorische Zytokine/ Lipidmediatoren Neuere Studien weisen auf eine Rolle von AAT als antiinflammatorischer Regulator hin, die unabhängig von der Rolle als Antiprotease ist65. Man beobachtete eine dosisabhängige Inhibition der LPS-stimulierten Freisetzung von TNF-α und IL-1β durch Monozyten, sowie von IL-8 durch NG in vitro. Bei der Rekrutierung von NG an den Ort des Entzündungsgeschehens spielen Chemokine eine zentrale Rolle9;89. Unter den Chemokinen die für die Chemotaxis der NG verantwortlich zeichnen, ist IL-8 der signifikanteste und am besten beschriebene Aktivierungs- und Chemotaxisfaktor95. Es hat dabei einen direkten Effekt auf die Reifung, Migration und Aktivierung der NG10;63;76. In den von uns untersuchten Proben zeigte sich ein signifikanter Rückgang von IL-8 im IS, was auf einen antiinflammatorischen Effekt von AAT hinweist. Die Abnahme der IL-8 Spiegel im IS ist eine mögliche Erklärung für die Abnahme der NG im IS nach AAT Therapie.

5.6 Einschränkungen Eine systematische Einschränkung dieser Studie stellt das Fehlen einer Placebo-kontrollierten Kontrollgruppe dar. Ein Grund für das Fehlen einer ausgeprägten Signifikanz zwischen den Ergebnissen vor und nach Inhalation mit AAT könnte in der relativ geringen Anzahl der Probanden liegen. Aufgrund der festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien musste die Studienteilnehmerzahl während der Behandlungsphase mehrmals reduziert werden. Da in den klinischen Ergebnissen ebenfalls die erwartete deutliche Veränderung der Lungenfunktion unter anderem für FEV1 - ausblieb, ist in neueren Studien vermutlich eine Behandlung der Patienten mit einer höheren AAT Dosis, eventuell auch über einen längeren Zeitraum notwendig. Die Ergebnisse für die NE in den IS Proben unterlagen größeren Unterschieden, als wir es aus den Ergebnissen anderer wissenschaftlicher Studien erwartet hätten32;34. Dies lag sowohl an der inter-, als auch an der intraindividuellen Variabilität der Patientendaten.

Zurückgeführt werden kann dies wahrscheinlich auf das zu untersuchende Probenmaterial: IS.

Im BAL Überstand werden durch Filtration Zellbruchstücke entfernt. Im IS sind zahlreiche beschädigte und abgestorbene NG vorhanden, die unter anderem auch große Mengen an NE enthalten. Dies könnte vermutlich zu einem höheren Spiegel an NE im IS führen. Ebenso möglich wäre die Freisetzung von intrazellulärer Elastase in den Sputumüberstand durch Manipulationen an den IS Proben während der Aufbereitung, beispielsweise durch Mischen und Zentrifugieren. Daher könnte, verglichen mit dem BAL Überstand, vermutlich eine höhere Antiproteasenkonzentration im IS nötig sein, um die Proteasen vollständig neutralisieren zu können59. Obwohl diese Beobachtungen auf den ersten Blick für BAL als Mittel der Wahl zur Untersuchung der Effekte durch die Antiproteasentherapie sprechen, gilt es zu bedenken, dass BALF eher ein peripheres Lungenkompartiment reflektiert, wohingegen die CF Lungenerkrankung hauptsächlich auf das bronchiale Lungenkompartiment begrenzt ist. Des Weiteren sind NE und NG, im Vergleich mit BAL, im IS von CF Patienten reichlicher vorhanden73;74. Weitere Studien sind notwendig, um die Wertigkeit von IS in Studien zur Inflammation und antiinflammatorischen Therapie bei CF Patienten besser beurteilen zu können.

5.7 Pathophysiologisches Modell

–  –  –

Abbildung 12:

Auswirkung und Bedeutung von AAT als Schutzmechanismus bei CF:

neutrophile Elastase Bindung (2), Hemmung der IL-8 Genexpression in Bronchialepithelzellen(4) und der lokalen IL-8 Freisetzung (6/11). P.aeruginosa Abtötung (9), Hemmung der NG Aktivierung und Freisetzung der neutrophilen Elastase (1/5) als Schutz vor proteolytischer Lungengewebsdestruktion (10).

Nach Stimulation mittels IL-8 setzen NG in den Atemwegen NE frei, welche durch AAT neutralisiert werden kann. Aufgrund des Ungleichgewichtes zwischen AAT und NE bei CF Patienten, führen zahlreiche proteolytische Schädigungen zu Bronchiektasien und Lungengewebszerstörung. Die Fähigkeit zur bakteriellen Abwehr wird durch die Spaltung des Komplementrezeptors 1 auf NG reduziert. Die geschädigte Abwehr führt zu einer erhöhten Bakterienzahl, darunter insbesondere P.aeruginosa, welche wiederum das Lungengewebe schädigt. Darüber hinaus triggert die NE die IL-8 Produktion durch Bronchialepithelzellen.

Die Freisetzung von IL-8 durch die Epithelzellen führt zu einer vermehrten Rekrutierung von NG aus der Zirkulation in den Alveolarraum. Eine exogene AAT Zufuhr könnte zu einer Abmilderung dieses Prozesses führen. Außerdem könnte AAT, neben seiner Wirkung als Antiprotease, durch eine Reduktion der Spiegel an freiem IL-8 eine antiinflammatorische Wirkung besitzen. Aufgrund dessen könnte die Inhalation von AAT dazu beitragen, den Teufelskreislauf der progressiven Entzündung der Atemwege bei CF Patienten zu durchbrechen.



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