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«Direktor: Professor Dr. med. Dietrich Reinhardt Der Einfluss von Alpha-1-Antitrypsin Inhalation auf die neutrophile Entzündungsreaktion bei ...»

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Aus der Kinderklinik und Kinderpoliklinik

im Dr. von Haunerschen Kinderspital

der Ludwig-Maximilians-Universität München

Direktor: Professor Dr. med. Dietrich Reinhardt

Der Einfluss von Alpha-1-Antitrypsin Inhalation auf die neutrophile

Entzündungsreaktion bei Patienten mit cystischer Fibrose

Dissertation

zum Erwerb des Doktorgrades der Zahnheilkunde

an der Medizinischen Fakultät der

Ludwig-Maximilians-Universität zu München

vorgelegt von

Tobias Petersen

aus

Pfaffenhofen an der Ilm Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München Berichterstatter: Prof. Dr. M. Griese Mitberichterstatter: Prof. Dr. M. Thiel Prof. Dr. U. Bürger Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter: Dr. D. Hartl Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. M. Reiser, FACR Tag der mündlichen Prüfung: 28. Oktober 2008 Meiner Frau Nicole und meinen Eltern Inhaltsverzeichnis Seite Abkürzungsverzeichnis 3

1. Einleitung

1.1 Cystische Fibrose 5

1.2 Die Lungenerkrankung bei cystischer Fibrose ist charakterisiert durch eine 6 neutrophile Entzündungsreaktion

1.3 Neutrophile Granulozyten schädigen das Lungengewebe von Patienten mit 6 cystischer Fibrose durch proteolytische Aktivität

1.4 Alpha-1-Antitrypsin ist der physiologische Inhibitor der neutrophilen Elastase 7

1.5 Der Oberflächenmarker CD11b auf neutrophilen Granulozyten spiegelt den 7 Schweregrad der Entzündung wider

1.6 Induziertes Sputum ist eine sichere Methode um die neutrophile Entzündungs- 8 reaktion in den Atemwegen von Patienten mit cystischer Fibrose zu untersuchen

2. Zielsetzung 9

3. Material und Methoden 10

3.1 Material 10 3.1.1 Patienten und Studiendesign 10 3.1.2 Geräte 10 3.1.3 Materialien und Reagenzie

–  –  –

RT Raumtemperatur SCC Side angle light scatter TNF-α Tumor-necrosis-factor alpha

1. Einleitung

1.1 Cytische Fibrose Die Mukoviszidose oder cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal rezessiv vererbte, nicht heilbare Erkrankung30. Sie ist die häufigste erbliche Erkrankung der Lunge in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Inzidenz von 1:2500 Neugeborenen26,28,29,38,62,71. CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen ("cystic fibrosis transmembrane conductance regulator") auf Chromosom 7 verursacht. Fünf Prozent der Bevölkerung sind gesunde Merkmalsträger, die CF weitergeben können. Ist nur ein Elternteil erkrankt, sind die Kinder Genträger und können das defekte Gen später an die eigenen Kinder weitergeben. Wenn beide Eltern erkrankt sind, werden auch alle Kinder an Mukoviszidose erkranken, was allerdings sehr selten ist, da Männer mit CF meist steril und Frauen weniger fruchtbar sind als gesunde Frauen. Eine pränatale Diagnose ist möglich. Bei Erkrankten ist durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert. In Lunge, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Gallenwegen und Schweißdrüsen werden zähflüssige Sekrete gebildet, die nur erschwert vom Körper abtransportiert werden können. Dadurch kommt es in den betroffenen Organen zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art. Das betroffene Gen cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) codiert ein Eiweißmolekül, das in der Zellmembran als Chloridkanal fungiert. Durch den Defekt im Gen wird das Protein verändert und die Kanalfunktion gestört. Die häufigste Mutation wird ∆F508 genannt. ∆F508 bezeichnet das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin (= F) an der Position 508 im Protein und betrifft etwa 70 Prozent aller Erkrankten. Bisher sind insgesamt über 1000 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt. Ca. 8000-9000 Menschen in Deutschland sind an CF erkrankt und ca. 4-5 Prozent sind gesunde Genträger. Durch Verbesserung der medikamentösen und physiotherapeutischen Behandlung von CF Patienten hat sich die Prognose der Betroffenen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Dennoch bleibt die Prognose infaust. Die therapeutischen Möglichkeiten sind rein symptomatisch. Die Lebenserwartung für Erkrankte liegt bei etwa 32-35 Jahren.

1.2 Die Lungenerkrankung bei cystischer Fibrose ist charakterisiert durch eine neutrophile Entzündungsreaktion Die Lungenerkrankung bestimmt die Morbidität und Mortalität von CF Patienten. Die Atemwege von CF Patienten sind gekennzeichnet durch chronisch bakterielle Infektionen, vor allem durch Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Bakterielle Produkte, z.B. von P. aeruginosa, führen zu einem Anstieg der Interleukin-8 (IL-8) Produktion durch Epithelzellen der Atemwege31. IL-8 rekrutiert neutrophile Granulozyten (NG) aus der Zirkulation in die Atemwege. Durch die chronisch bakterielle Infektion kommt es zu einer progressiven Ansammlung von NG in den Atemwegen von CF Patienten. Im Verbund mit NG finden sich erhöhte Spiegel der proinflammatorischen Zytokine bzw. Lipidmediatoren IL-1β, Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Leukotrien B4 (LTB4) und IL-6 in den Atemwegen von CF Patienten20;49. Zusammenfassend bezeichnet man die Entzündungsreaktion der CF Lungenerkrankung als eine neutrophile Entzündungsreaktion. Die neutrophile Entzündungsreaktion der CF Lungenerkrankung ist allerdings überschießend, das heißt die Inflammation geht über das Ziel, Abwehrzellen zu rekrutieren, hinaus und führt somit zu einer ständigen Reizung des Bronchoalveolartraktes in den CF Atemwegen.





1.3 Neutrophile Granulozyten schädigen das Lungengewebe von Patienten mit cystischer Fibrose durch proteolytische Aktivität NG sind die effizientesten Abwehrzellen des angeborenen Immunsystems gegen bakterielle Infektionen. Bei CF Patienten zeigen NG jedoch veränderte Eigenschaften. Anstatt Bakterien abzutöten, führen NG in den Atemwegen von CF Patienten zu einer überschießenden neutrophilen Entzündungsreaktion. Die NG enthalten zahlreiche proteolytische Enzyme (Proteasen), welche sie nach Aktivierung aus intrazellulären Granula freisetzen. Quantitativ am bedeutendsten sind die azurophilen Granula, welche Myeloperoxidase sowie Serinproteasen, wie neutrophile Elastase (NE), Cathepsin G, Proteinase-3, Defensin und Lysozym enthalten21;23. Freie Proteasenaktivität, eigentlich zur Abwehr von bakteriellen Pathogenen gedacht, führt im Rahmen der überschießenden NG Aktivierung zu einer sukzessiven Zerstörung des Lungenparenchyms von CF Patienten14;80. Die NE spielt unter den NG-assoziierten Proteasen dabei pathophysiologisch die bedeutendste Rolle. Diese kann extrazelluläre Strukturproteine des Lungengewebes, wie Elastin, Kollagen und Proteoglykane abbauen und führt so zu einer schrittweisen Zerstörung des Lungengerüstes bei CF Patienten22. Sie ist darüber hinaus ein potentes Sekretagoga, fördert die Sekretproduktion der submukösen Drüsenzellen84 und hemmt den Zilienschlag in vitro55;88. Die Anwesenheit von NE stimuliert die Produktion proinflammatorischer Zytokine, wie IL-8 und LTB4, was wiederum eine Rekrutierung von NG in die Atemwege bewirkt41;64. NG sezernieren NE, womit sich der positive Feedback-Kreis schließt, der letztendlich zu der proteolytischen Zerstörung des Lungengewebes führt. Durch die überschießende NG Reaktion und deren pathophysiologische Konsequenzen sind NG von zentraler Bedeutung im Verständnis der Pathogenese der CF Lungenerkrankung.

1.4 Alpha-1-Antitrypsin ist der physiologische Inhibitor der neutrophilen Elastase Alpha-1-Antitrypsin (AAT) gehört zur Gruppe der natürlich vorkommenden Serin-ProteaseInhibitoren, welche die Aktivität von freien Proteasen hemmen und somit die dadurch erfolgende Gewebeschädigung verhindern. Man spricht in diesem Zusammenhang von einem Gleichgewicht von Proteasen und Antiproteasen. Dieses Gleichgewicht ist bei chronischen Entzündungsreaktionen, wie der CF Lungenerkrankung, gestört. Das AAT liegt bei gesunden Patienten in hohen Konzentrationen vor und dient dabei als Antiprotease- Schutzschild gegen destruktive Einflüsse der NE17. Bei CF Patienten wird AAT komplexiert18 und proteolytisch inaktiviert85. In den Atemwegsflüssigkeiten von CF Patienten kommt es durch die hohe Aktivität der NE schließlich zu einem relativen Mangel an AAT, was zu unkontrollierter Aktivität von NE und daraus resultierender Gewebeschädigung führt. Ein Ziel bei der CF Lungenerkrankung ist es daher, NE mit Hilfe von AAT zu neutralisieren 4;17.

1.5 Der Oberflächenmarker CD11b auf neutrophilen Granulozyten spiegelt den Schweregrad der Entzündung wider Die Aktivierung von NG ist verbunden mit einer Erhöhung der Komplementrezeptoren CD35 (CR1) und CD11b (CR3). Diese Rezeptoren dienen als Proteine für die Adhärenz und sind notwendig für die Migration und Phagozytose15. Über die spezifische Bindung an Rezeptoren auf NG und Makrophagen opsonisieren die Komplementfaktoren C3b und iC3b Partikel im Rahmen der Phagozytose. Die C3b- und iC3b-abhängige Phagozytose von Mikroorganismen stellt einen wichtigen Mechanismus der Abwehr gegenüber systemischen Bakterien- und Pilzinfektionen dar. Sie kann aber auch pathologisch zur Gewebeschädigung führen. Dabei können als Antwort auf eine akute Entzündung gesunde Zellen zerstört werden. Am Ort des Entzündungsgeschehens kommt es durch Komponenten der Komplementkaskade zu einer Anhäufung von NG, die sich den infizierten Organismen anheften und phagozytieren. Die dadurch freigesetzten freien Radikale und Proteasen zerstören zwar die infizierten Zellen, können darüber hinaus allerdings auch gesundes Gewebe schädigen. Bei CD11b handelt es sich um ein β-Integrin, das für die Adhäsion, Diapedese und Phagozytose der NG eine Rolle spielt68;93. Gespeichert in intrazellulären Granula unstimulierter NG61;75;83 liegt es unter physiologischen Bedingungen in äußerst geringer Expression in NG vor. Erst nach Aktivierung durch Pathogene bzw. deren Produkte steigt die CD11b Expression auf NG an.

Dieser rasche Anstieg nach Pathogenexposition macht CD11b zu einem hervorragenden Indikator für das Vorliegen einer Infektion bzw. Inflammation6;39;50;53;56;81;82. So wurde gezeigt, dass die NG in der bronchoalveolären Lavage (BAL) Flüssigkeit von CF Patienten eine erhöhte Expression von CD11b zeigen16. CD11b kann somit als Aktivierungsmarker von NG angesehen werden.

1.6 Induziertes Sputum ist eine sichere Methode um die neutrophile Entzündungsreaktion in den Atemwegen von Patienten mit cystischer Fibrose zu untersuchen Neben invasiven Methoden, wie Lungenbiopsie oder BAL, stellt die Induktion von Sputum eine einfache, nichtinvasive, sichere und reproduzierbare Methode dar, um die neutrophile Entzündungsreaktion in den Atemwegen von CF Patienten zu untersuchen3;13;37;43;78. In induziertem Sputum (IS) lassen sich nach entsprechender Verarbeitung lösliche Proteine sowie zelluläre Bestandteile analysieren. In IS von CF Patienten findet man eine hohe Anzahl von NG und hohe Spiegel proinflammatorischer Mediatoren, weshalb sich diese Methode im Besonderen zur Untersuchung der neutrophilen Entzündungsreaktion der CF Lungenerkrankung eignet.

2. Zielsetzung Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der AAT Inhalation auf die neutrophile Entzündungsreaktion bei Patienten mit CF zu untersuchen. Wir stellten dabei die Hypothese auf, dass die Inhalation von AAT das Missverhältnis von Proteasen zu Antiproteasen in der Lunge von CF Patienten positiv beeinflusst.

Es ergaben sich folgende spezifische Fragestellungen:

Führt die 4-wöchige Inhalation von AAT zu einer Abnahme der NG im IS von CF Patienten?

Welchen Einfluss hat die AAT Inhalation auf die Spiegel der proinflammatorischen Mediatoren IL-8, IL-1β, TNF-α und LTB4 im IS von CF Patienten?

Welchen Einfluss hat die AAT Inhalation auf die Expression des Oberflächenmarkers CD11b auf NG im IS von CF Patienten?

3. Material und Methoden



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