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«DISSERTATION Einschätzung der Prognose aus dem Prostatektomiepräparat und postoperative Bewertung der OP-Indikation zur Erlangung des akademischen ...»

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Aus dem Institut/der Klinik für Urologie

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Einschätzung der Prognose aus dem Prostatektomiepräparat und

postoperative Bewertung der OP-Indikation

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité – Universitätsmedizin Berlin

von

Yavuz Durmaz

aus Münchberg

Datum der Promotion: 05.06.2016 Inhalt

1.

Abstract

2.! Einleitung

2.1. Epidemiologie, Inzidenz und Prävalenz des Prostatakarzinoms

2.2.! Einschätzung des Krankheitsverlaufs durch Nomogramme und Vorhersagetabellen

2.3. Definition des Gleason-Grading

2.4. Definition der PSA-Dichte

2.5. Tumorvolumen und Prognose

2.5.1.! Das insignifikante PCa am Ektomie-Präparat nach Stamey!

2.5.2.! Das insignifikante PCa in der Stanzbiopsie nach Epstein!

2.5.3.! Das Tumorvolumen im Ektomie-Präparat und Korrelation mit dem klinischen Verlauf!

2.5.4.! Up-Grading in der Pathohistologie des Ektomiepräparates!

2.6. Klinische Verläufe unter Aktiver Überwachung

2.7. Zielsetzung der Arbeit und Hypothesen

4. Untersuchungsergebnisse

5. Diskussion

6. Zusammenfassung

7. Literaturübersicht

8. Eidesstattliche Versicherung

9. Lebenslauf

10. Danksagung

1. Abstract

Das Prostatakarzinom (PCa) wird dank der Früherkennung immer häufiger in einem frühen Stadium erkannt: Keine Beschwerden, kein Tastbefund (Tumorkategorie T1c), niedriger PSA-Wert (10 ng/ml) und gute Differenzierung (Gleason 6). In den meisten Fällen wird die Indikation zur sofortigen Operation gestellt. In der vorgelegten Arbeit werden zunächst Hypothesen formuliert, in denen die von Epstein et al.17 aufgestellten Tumorkriterien mit eigenen Daten abgeglichen und in Beziehung zu PSA-Werten und Verläufen gebracht werden. Hierzu werden die tatsächliche Verteilung der pTKategorien, die pathohistologische Klassifikation und auch die PSA-Werte berücksichtigt. Diese Befunde werden miteinander in Beziehung gesetzt. Es wird der Frage nachgegangen, wie viele dieser Tumoren für eine aktive Überwachung geeignet wären, was sich aus dem Alter der operierten Patienten und den Epsteinkriterien dazu ergibt. Hierzu wurden die bereits veröffentlichen Daten des Autors M. May aus vier verschiedenen Pathologieeinrichtungen hinzugezogen und zusätzlich aus zwei weiteren Instituten (Erlangen und Koblenz) Befunde der Prostatektomie-Präparate analysiert.

Insgesamt konnten 1.774 Prostatektomien aus insgesamt sechs Einrichtungen zusammengestellt werden.

In einem gesonderten Kapitel werden zur Vorhersage der Tumorausdehnung und zum erwartenden Krankheitsverlauf die hierzu wichtigsten Nomogramme beschrieben. Eine Literaturübersicht mit zehn Arbeiten zeigt die Bewertungskriterien für low risk Tumoren anhand der Stanzbiopsieergebnisse. Eine ähnliche Zusammenstellung wurde für das Upgrading (19,5-54% der Fälle) und das Undergrading (2,6-15% der Fälle) vorgenommen.

Im Ergebnisteil werden nach den drei Prognosegruppen insignifikant, moderat und fortgeschritten, die PSA-Werte, das mittlere Alter und das mittlere Tumorvolumen zugeordnet. Es zeigt sich die erwartete positive Korrelation mit den PSA-Werten und dem mittleren Tumorvolumen. Statistisch signifikante Unterschiede zeigen die mittleren Tumorvolumina und die mittleren PSA-Werte der insignifikanten bzw. moderaten Tumoren gegenüber den fortgeschrittenen; die fortgeschrittenen Tumoren werden signifikant häufiger progredient als die moderaten, ohne das sich die Zeit bis zum Progress signifikant unterscheidet; das mittlere Volumen der Gleason 6-Tumoren ist für die Epstein-Risikoklassen signifikant unterschiedlich und schließlich haben die besser differenzierten der Gleason 7-Tumoren (Gleason 3+4) ein signifikant kleineres Volumen als Tumoren Gleason 4+3.

Wählt man ein Grenzalter von 70 Jahren, so unterscheiden sich diese Ergebnisse nicht.

Die mittlere Beobachtungszeit bei den drei genannten Gruppen beträgt zwischen 30,2 (fortgeschritten) bis 37,1 Monate (insignifikant). Von insgesamt 468 Tumoren aus Erlangen/Koblenz waren 51,1% insignifikant oder moderat. Darunter war keiner mit Gleason-Summe ≥8. Die gut differenzierten Tumoren inklusive Gleason-Grad 3+4 hatten einen Anteil von 71% im Gesamtkollektiv. Aber auch unter den 517 fortgeschrittenen Tumoren waren 44,7% gut differenziert, sodass hier die Frage nach der Genauigkeit der Zuordnung gestellt werden muss. Von den über 70-Jährigen hatten 32% einen Gleason 6-Tumor; 61% hatten Gleason 6 oder 3+4-Tumoren. Das Alter von 70 Jahren wird als Grenzindikation für eine Operation gewertet. Es zeigte sich weiterhin, dass das Tumorvolumen gut mit dem Gleason-Score korreliert.

In der Diskussion wird der Schluss gezogen, dass der in der Literatur mit 6-8% angegebene Anteil von AS-Patienten sehr niedrig ist. Der Anteil wäre zu erhöhen, wenn sämtliche Gleason 6-Tumoren (und eventuell Gleason 7a) in diese Strategie einbezogen werden könnten. Für die über 70-Jährigen ergibt sich die Frage, inwieweit für sie eine Watchful Waiting Strategie gewählt werden könnte.





Early detection of prostate carcinoma leads to increasingly frequent diagnoses of tumors that are symptom-free, not palpable (category T1c), associated with low levels of PSA (PSA 10 ng/ml), and well differentiated (Gleason 6). In most cases the immediate operation is being recommended. In the current study hypotheses are first formulated, where the conditions laid down by Epstein et al.17 tumor criteria are matched with their own data and correlated to PSA levels and gradients. The investigation takes into consideration the actual distribution of pT categories, the pathohistological classification and PSA levels, and correlates the results; these results are calculated partly statistically. The question is how many of such tumors would lend themselves to Active Surveillance considering the age of the patients, and what would be the conclusions to be drawn from it.

Already published data from four pathological institutes (author M. May), and histological findings of prostatectomy specimens of two additional institutes (Erlangen and Koblenz) were being analyzed. Preparations of 1.774 prostatectomies were available.

A separate chapter describes current nomograms to predict tumor extension and course of disease. A review of ten publications deals with criteria for the assessment of low risk tumors from biopsy specimens. Likewise, a survey of upgrading (19.5-54 % of cases) and downgrading (2.6-15 %) is presented.

Results: PSA values, mean age of patients, and mean tumor volumes are assigned to three prognostic groups (insignificant, moderate, and advanced). As expected, PSA values correlate to mean tumor volumes. Statistically significant differences show the mean tumor volumes and mean PSA values of insignificant or moderate tumors compared to the more advanced; the advanced tumors are significantly more progressive than the moderate, without a significant difference in the time to progression; the mean volume of the tumors with Gleason 6 is significant different for Epstein-risk classes, and finally the better differentiated Gleason 7 tumors (Gleason 3 +

4) have a significantly smaller volume than tumors Gleason 4 + 3.

Taking 70 years as age limit, all data from this subgroup are consistent. Mean follow up was 30,2 months (advanced tumors) to 37,1 months (insignificant tumors). Of 468 tumors from Erlangen/Koblenz 51.1% were insignificant or moderate; none of them had Gleason ≥8. In total, well differentiated tumors including those with Gleason 3+4 were found in 71% of cases. Even of the 517 advanced tumors 232 (44.7%) were well differentiated raising the question of assignment. Among patients of 70 years, 32% had Gleason 6 tumors, 61% had Gleason 6 or 3+4. 70 years is considered as the age limit for RP (radical prostatectomy) indication.

Conclusion: In literature, only 6-8% of patients are considered to benefit from Active Surveillance. From data presented here, this share appears very low. It could be higher if all Gleason 6 tumors, possibly even Gleason 3+4, were included. For patients 70 years Watchful Waiting might be an option.

2. Einleitung2.1. Epidemiologie, Inzidenz und Prävalenz des Prostatakarzinoms

In Deutschland erkrankten im Jahre 2008 nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts

63.440 Männer neu an Prostatakarzinom (PCa)1; für 2012 werden 67.600 Neuerkrankungen erwartet. Somit ist das PCa mit 26,2% die häufigste bösartige Neubildung beim Mann in Deutschland1. Die enorme Zunahme der Neuerkrankungen (im Vergleich zu 1980 waren es nur 17.000) wird auf den demographischen Wandel und die Maßnahmen der Früherkennung zurückzuführt.

Dieser Anstieg betraf bis 1990 alle Altersgruppen etwa gleich stark. Im Verlauf der 1990er-Jahre kam es vor allem bei unter 70-Jährigen zu einer Zunahme der Erkrankungshäufigkeit. Das mittlere Erkrankungsalter nahm von 73 Jahren (1980) auf 69 Jahre (2004) ab1. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate stieg zwischen 1980 und 2004 um ca. 150%. Sie ist weltweit unterschiedlich; kennzeichnend für Europa ist ein Nord-Süd-Gefälle. Während in Schweden 90,9 von 100.000 Männern jährlich erkranken, sind es in Spanien nur 35,9. Die höchste Inzidenz zeigen afroamerikanische Männer, hier liegt sie um 50% höher als bei weißen Amerikanern. Demgegenüber haben Amerikaner mit asiatischer Abstammung eine ca. 40% niedrigere Inzidenz als weiße Amerikaner2. Von 2001 bis 2005 betrug die Inzidenz (bezogen auf 100.000) bei afroamerikanischen Männern 249, bei weißen 157 und bei Amerikanern mit asiatischer Abstammung 942.

Weltweit erkrankten im Jahr 2008 schätzungsweise 899.000 Männer neu am PCa. Mehr als zwei Drittel der Fälle wurden in westlichen Nationen diagnostiziert3.

Interessant sind Angaben zur Prävalenz, weil sich hier das große Potenzial von Männern zeigt, die früher oder später einer urologischen Betreuung bedürfen. Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts lebten in Deutschland im Jahr 2004 ca. 222.300 Männer, bei denen in den zurückliegenden fünf Jahren ein PCa diagnostiziert worden war. Bei 326.000 Männern lag die Diagnose maximal zehn Jahre zurück1. 58% davon waren älter als 70 Jahre. Die 5-Jahres-Prävalenz betrug im Jahre 2009 273.000 Fälle und steigerte sich im Jahre 2010 auf 279.000 Fälle. Auffällig ist, dass sich die Erkrankungsdauer verlängerte. Offiziell wird das auf eine verbesserte Behandlung zurückgeführt. Die Ursache der längeren Überlebenszeiten ist jedoch sicher auch durch die frühere Diagnosestellung begründet (length time bias).

Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über 60-Jährigen in der deutschen Bevölkerung voraussichtlich auf ca. 28 Millionen Männern anwachsen und damit doppelt so hoch sein wie heute4, 5. Im gleichen Umfang ist eine Zunahme der Prostatakrebserkrankung zu erwarten. Bis zum Jahr 2030 wird in Deutschland eine Zunahme auf 88.000 jährliche Neuerkrankungen erwartet6.

Insgesamt tragen ca. 16% der männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern das Risiko, im Laufe ihres Lebens ein PCa zu entwickeln. Aber nur 10% werden symptomatisch, und nur 3% versterben daran7. In einem Rechenmodell haben Parker et al. für die durch Früherkennung diagnostizierten und konservativ behandelten Tumoren eine tumorspezifische Mortalität nach 15 Jahren von 0-2% für Gleason7, von 9-31% für Gleason 7 und von 28 bis 72% für Gleason7 berechnet8.

Nach diesen Autoren beträgt bei einem Alter von 55 bis 74 Jahren der 15-JahreÜberlebensvorteil durch kurativ intendierte Therapie weniger als 1%. Durch Zunahme der Inzidenz wird bei gleichbleibender oder leicht abnehmender Mortalität der Abstand zwischen beiden größer und diese Schere wird weiter aufgehen. Als häufigste Todesursachen überwiegen andere Erkrankungen, vor allem HerzKreislauferkrankungen und Zweittumoren. Sie beeinflussen das Überleben in allen Altersgruppen mehr als das PCa selbst, so dass mehr Männer mit einem als an einem PCa sterben.



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