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«Habilitationsschrift Die intramyokardiale Inflammation als Ursache für Veränderungen der extrazellulären Matrix bei Herzinsuffizienz mit normaler ...»

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Aus dem

Charité Centrum für Herz-, Kreislauf- und Gefäßmedizin

Klinik für Kardiologie und Pulmologie

Direktor: Professor Dr. Heinz-Peter Schultheiss

Habilitationsschrift

Die intramyokardiale Inflammation als Ursache

für Veränderungen der extrazellulären Matrix bei

Herzinsuffizienz mit normaler Ejektionsfraktion

zur Erlangung der Lehrbefähigung

für das Fach Innere Medizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät

Charité – Universitätsmedizin Berlin

von

Dr. med. Dirk Westermann Geboren am 01.02.1977 in Bremen Eingereicht: April 2011 Dekanin: Prof. Dr. Annette Grüters-Kieslich

1. Gutachter: Prof. Dr. Heusch

2. Gutachter: Prof. Dr. Ertel Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 2 Inhaltsverzeichnis Abkürzungen:

Einleitung:

Diagnose der HINEF

Pathophysiologie der HINEF

Kardiale extrazelluläre Matrix

Kardiale Inflammation bei Herzinsuffizienz

Fragestellung und Zielsetzung

Ergebnisse (Eigene Arbeiten)

1.  Kardiale Inflammation und Aktivierung der Matrix Metalloproteinasen bei diabetischer Kardiomyopathie: Rolle der AT1 Rezeptor Antagonisten

2.  Kardioprotektive und anti-inflammatorische Effekte eines Interleukin Converting Enzym Inhibitors auf die diabetische Kardiomyopathie.

3.  Die Rolle der LV Steifigkeit bei Patienten mit HINEF

4.  Pharmakologische Aktivierung der endothelialen NO Synthase

5.  Kardiale Inflammation führt zur Veränderung in der extrazellulären Matrix bei Patienten mit HINEF

Diskussion

Zusammenfassung

Literaturangaben

Danksagung

Eidesstattliche Erklärung

Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 3

Abkürzungen:

EF Ejektionsfraktion ESC European Society of Cardiology EZM Extrazelluläre Matrix HINEF Herzinsuffizienz mit normaler Ejektionsfraktion HIREF Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion IL-1-beta Interleukin-1-beta MMP Matrix Metalloproteinasen TGF-beta Transforming Growth Faktor-beta TNF-alpha Tumor Nekrose Faktor-alpha VCAM Vaskuläres Adhäsionsmolekül Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 4

Einleitung:

Etwa 50% aller Patienten mit den Symptomen einer Herzinsuffizienz haben eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF).1 Diese Erkrankung nennt man daher Herzinsuffizienz mit normaler Ejektionsfraktion (HINEF) im Gegensatz zu Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter EF (HIREF). Die Mortalität der Patienten mit HINEF ist ähnlich eingeschränkt wie bei Patienten mit HIREF und verglichen mit der erwarteten Sterblichkeit von etwa 2-3% in einem gleichalten Kontrollkollektiv ohne Herzinsuffizienz mit 16-22% bei beiden Erkrankungen sehr hoch.2 Damit stellt die Herzinsuffizienz generell die kardiovaskuläre Erkrankung mit der höchsten Todesrate dar.

Die Zahl der Patienten mit HINEF steigt verglichen zu denen mit HIREF jährlich um etwa 1% an und man geht daher davon aus, dass die HINEF im nächsten Jahrzehnt die häufigste Manifestationsart der Herzinsuffizienz darstellen wird.3 Auch die Morbidität ist bei Patienten mit HINEF ähnlich hoch wie bei Patienten mit HIREF, was durch eine 1-Jahres Hospitalisierungsrate von etwa 50% bei beiden Formen augenscheinlich wird.4 Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz generell erscheint gut belegt und durch viele klinische Studien validiert zu sein. Interessanterweise beziehen sich aber fast alle großen klinischen Herzinsuffizienzstudien nur auf Patienten mit HIREF.

HINEF galt lange als Ausschlusskriterium in den großen Studien zur Herzinsuffizienz, da die Prävalenz der Erkrankung und ihr schlechte Prognose lange Zeit unterschätzt wurden und so zu einem Ausschluss aus den großen doppelblind randomisierten klinischen Studien führte. Die medikamentöse Therapie der HIREF hat in den letzten Jahrzehnten zu einer Verbesserung der 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit geführt. Im Gegensatz dazu hat die momentane medikamentöse Therapie bei Patienten mit HINEF nicht zu einer Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit geführt, so dass im Umkehrschluss die Hälfte aller Patienten mit Herzinsuffizienz nicht mit einer Evidenz basierten und wirksamen Therapie behandelt werden können.2 Dieses fehlende Ansprechen auf aktuelle Therapeutika und das Fehlen von Alternativen wird u.a. auch durch unser noch geringes Verständnis der Pathophysiologie der HINEF erklärt. Im Gegensatz zu der HIREF ist die genaue Genese der HINEF unklar. Aus klinischen Daten weiß man allerdings, dass neben Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 5 dem Lebensalter auch das weibliche Geschlecht als Risikofaktor für die HINEF gilt.

Zusätzlich sind die Erkrankungen arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus und Adipositas und damit das metabolische Syndrom wegweisend für die HINEF und sind hier wesentlich häufiger als in einem Kontrollkollektiv ohne Herzinsuffizienz.5-8 Neben diesen häufigen prädisponierenden Erkrankungen gibt es auch seltenere Erkrankungen, die zur HINEF führen können. So kann zum Beispiel die akute virale Myokarditis nach der Ausheilung der akuten Inflammation auch zu einer chronischen Herzinsuffizienz im Sinne einer HINEF führen.9 Diagnose der HINEF Die Kriterien der Diagnosestellung der HINEF sind trotz der Häufigkeit der Erkrankung lange umstritten gewesen. Erst kürzlich sind durch eine Empfehlung der „European Society for Cardiology“ (ESC) die Diagnosekriterien genauer definiert worden und gelten heute vor allem im europäischen Raum als Richtlinien.1 Dabei





sind 3 Punkte als wesentlich erachtet worden:

1. Vorliegen von Zeichen und/oder Symptomen der Herzinsuffizienz.

2. Eine normale oder allenfalls gering eingeschränkte LV-Funktion (EF über 50%) mit normalen kardialen Dimensionen (LV enddiastolischer Volumenindex unter 97 ml/m )

3. Vorhandensein einer diastolischen Füllungsstörung (invasiv oder nichtinvasiv dokumentiert) Pathophysiologie der HINEF Die diastolische Dysfunktion ist eines der Hauptmerkmale der HINEF.10,11 Dabei geht man davon aus, dass eine Verlangsamung der aktiven Relaxation einerseits und eine erhöhte passive Steifigkeit andererseits das Füllungsverhalten des linken Ventrikels beeinträchtigt.12,13 Ersteres wird vor allem auch durch Veränderungen des Kalzium-Stoffwechsels verursacht.14 Eine Unterschiedliche Phosphorylierung des Proteins Titin, dass im Herzen wie eine Feder wirkt, ist dagegen vor allem mit Veränderungen der passiven Steifigkeit beschrieben worden. Ein weiterer wesentlicher Modulator der passiven Steifigkeit ist die Akkumulation und Veränderung der extrazellulären Matrix.15 Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 6 Zudem werden auch nicht diastolische Funktionseinschränkungen als Ursache für die HINEF diskutiert. Vor allem die chronotrope Inkompetenz scheint bei Patienten mit HINEF eine Rolle zu spielen und limitiert die kardiale Leistungsfähigkeit und führt so zu den Symptomen der Herzinsuffizienz.16,17 Aktuelle Studien zeigen auch, dass bei Patienten mit HINEF eine endotheliale Dysfunktion nachzuweisen ist und das ventrikulär-arterielle Coupling verschlechtert ist.

Insgesamt kommt es durch diese Veränderungen zu einer deutlichen Limitation der Leistungsfähigkeit der HINEf Patienten bei schon geringer Belastung (20 Watt) verglichen mit Patienten ohne HINEF aber ähnlichen Nebenerkrankungen wir arterielle Hypertonie und Adipositas.18 Kardiale extrazelluläre Matrix Die extrazelluläre Matrix (EZM) besteht aus fibrillären und nicht-fibrillären Proteinen, die vor allem von Fibroblasten sezerniert werden und unterschiedlichen Aufgaben dienen.19 Während z.B. in Knochen und Sehnen die EZM im Vergleich zu den jeweiligen Zellen deutlich mehr Raum einnimmt und die extrazelluläre Architektur dominiert, nimmt die EZM unter physiologischen Bedingungen im Herzen einen deutlich geringeren Raum ein. Dennoch ist die kardiale EZM für die strukturelle Integrität des Herzens von entscheidender Bedeutung und beeinflusst wesentlich Form und Funktion des Herzens.20-23 Diese strukturelle Integrität ist hauptsächlich von den fibrillären Makromolekülen wie z.B. Kollagenfasern vom Typ I und III abhängig. Wir wissen aber, dass auch Veränderungen an den nicht-fibrillären Proteinen, z.B. an Proteoglykanen die u.a. für die Vernetzung von fibrillären Protienen wesentlich sind, die Integrität der Matrix verändern können.24 Unter pathophysiologischen Bedingungen kann es zu einer Akkumulation der fibrillären Proteine kommen, so dass sich die Eigenschaften der EZM wesentlich verändert können. Nach diesen pathologischen Stimuli wie z.B. einem akutem Herzinfarkt aber auch einer chronischen Herzinsuffizienz kommt es einerseits zu einer gesteigerten Produktion dieser Proteine durch Fibroblasten. Dieses zeigt sich auch durch den erhöhten Nachweis von Kollagenprodukten im Serum, welche daher auch als Biomarker des EZM Remodeling eingesetzt werden.25 Andererseits geht man davon aus, dass das Abbausystem der EZM Proteine, das sogenannte Matrix Metalloproteinasen (MMPs) System unterschiedlich exprimiert und in geringerem Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 7 Maße aktiviert wird, so dass der Kollagengehalt im Herzen durch einen geringeren Abbau erhöht wird. Diese Akkumulation von Kollagenfasern vor allem des Typs I, welcher biochemisch eine ähnliche Steifigkeit wie Stahl aufweist, führt vor allem zu einer verschlechterten Dehnbarkeit der EZM. Zusätzlich erscheint eine erhöhte Quervernetzung der Kollagenfasern gerade bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu sein und so die kardiale Funktion zusätzlich vermindert zu sein.26 verstärkt Wesentlich für diese unterschiedliche Expression von Kollagenfasern und MMPs sind vor allem pathologisch aktivierte Fibroblasten, die zu sogenannten Myofibroblasten transdifferenzieren.27-29 Warum diese Zellen transdifferenzieren ist bisher im Herzen nur ungenügend verstanden.

Kardiale Inflammation bei Herzinsuffizienz In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass für die Progression der Herzinsuffizienz auch eine inflammatorische Komponente mitverantwortlich sein könnte.30 Initial wurden erhöhte systemische Biomarker der Inflammation, wie z.B.

der Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF-alpha) mit einer Progression der 31-33 Herzinsuffizienz assoziiert. Im weiteren Verlauf zeigten verschiedene Tiermodelle, dass neben der systemischen auch kardiale Inflammation wesentlich für den Verlauf von Herzinsuffizienz sein könnte und anti-inflammatorische Strategien erfolgreich erscheinen.34-37 So konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte transendotheliale Migration von Monozyten in das Herz mit einer Veränderung der EZM und folgender Progression der Herzinsuffizienz assoziiert war.35-37 Während die Genese der Inflammation bei einer viralen Myokarditis durch das Pathogen definiert ist, sind die Trigger für die kardiale Inflammation bei unterschiedlichen Formen der chronischen Herzinsuffizienz noch unverstanden. Hier könnten auch die Risikofaktoren für die Herzinsuffizienz wie Diabetes mellitus als auch Hypertonie eine Rolle spielen. Zusätzlich sind die genauen Zusammenhänge zwischen inflammatorischen Zellen und der Dysregulation der kardialen EZM weiter unklar.

Einerseits geht man davon aus, dass proinflammatorische Zytokine die kardiale Funktion direkt durch eine Veränderung der Myozyten beeinflussen, andererseits können diese Zytokine auch den Umbau der EZM beeinflussen und so indirekt die Progression der Erkrankung vorantreiben.

Habilitationsschrift Dr. med. Dirk Westermann_____________________________________ Seite 8 Anti-inflammatorische klinische Studien, die den Effekt einer TNF-alpha Blockade bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersuchten, zeigten allerdings bisher enttäuschende Ergebnisse.32 Dennoch erscheinen moderne und gezieltere anti-inflammatorische Strategien als mögliche zukünftige Therapieoptionen, wie ein Statement der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie herausstellt.38 So werden heute bereits antiinflammatorische Wirkstoffe, wie z.B. Antagonisten von Interleukin-1-beta in der Primärprävention getestet. Ob solche Therapien auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicher und wirksam sind, wird in Zukunft getestet werden müssen.



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